Đặt văn bản tại đây...Các thuốc ức chế oxid monoamin (MAOIs)

(Yduocvn.com) - Lịch sử: MAOIs có nguồn gốc từ thuốc chống lao iproniazid có tác dụng kích thích tâm thần ở bệnh nhân điều trị lao. Iproniazid có tác dụng ức chế đáng kể oxid monoamin (MAO) được chỉ định chống trầm cảm vào năm 1952.

Việc phát hiện thuốc iproniazid dẫn tới việc FDA cho phép dùng các thuốc ức chế MAO khác như phenelzin và isocarboxazid năm 1959 và tranylcypromin năm 1961. Selegilin, một thuốc ức chế MAO B được dùng điều trị bệnh Parkinson, được FDA cho phép vào tháng 6/1989.

Mặc dù MAOIs chứng minh điều trị bệnh trầm cảm trên lâm sàng, nhưng thuốc cũng sớm có biểu hiện nguy cơ cơn tăng huyết áp khi dùng đồng thời với thực phẩm có chứa tyramin. Phát hiện này làm hạn chế việc dùng chúng như là trị liệu hàng đầu, mặc dù tỉ lệ đáp ứng của MAOIs tương tự với thuốc chống trầm cảm 3 vòng. Sau này nhu cầu về hạn chế ăn uống được xem xét lại vì chỉ hấp thu một lượng lớn tyramin hoặc thực phẩm có chứa nhiều tyramin mới gây cơn tăng huyết áp. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs) cuối những năm 1980 đã hạn chế kê đơn MAOIs cho một số chỉ định hiện nay phải lưu ý. MAOIs được dùng là trị liệu thay thế trong rối loạn hoảng hốt, lo lắng xã hội, và trầm cảm không điển hình. Các thuốc ức chế MAO không được dùng như là thuốc chống trầm cảm bao gồm hóa trị liệu procarbazin, thuốc chống nguyên sinh động vật furazolidon, và thuốc kháng khuẩn linezolid.

Trọng tâm gần đây về các sản phẩm dược thảo dẫn tới việc dùng rộng rãi thuốc chống trầm cảm dược thảo Hypericum perforatum, cũng như cỏ wort của St.John. Mặc dù không được chính thức xếp vào nhóm ức chế MAO, nhưng loại dược thảo này đã được sử dụng tác dụng chống trầm cảm của nó thông qua ức chế MAO. ức chế tái hấp thu serotonin cũng góp phần vào tác dụng dược lý của thuốc. Các thử nghiệm đối chứng đã chứng minh cỏ wort của St. John có thể so sánh được với thuốc chống trầm cảm 3 vòng để điều trị trầm cảm nhẹ hoặc vừa phải.

Selegilin là trị liệu đơn hoặc trị liệu hỗ trợ cho levodopa trong điều trị bệnh parkinson. Hơn nữa, còn phải nghiên cứu nhiều về khả năng bảo vệ thần kinh của chúng. Trước khi FDA cho phép dùng thuốc vào năm 1989, selegilin là một thành phần của thử nghiệm đa trung tâm điều trị Parkinson bằng chống oxy hóa Tocopherol và Deprenyl (DATATOP). Kết quả nghiên cứu cho thấy selegilin đã làm chậm đáng kể khởi phát tàn phế do bệnh Parkinson, chứng tỏ chúng có tác dụng bảo vệ thần kinh. Mặc dù kết quả nghiên cứu này về sau bị chỉ trích vì có lẽ có một số sai sót trong phương pháp nghiên cứu. Nghiên cứu khác cho thấy có thể thuốc có tác dụng bảo vệ thần kinh. Kết quả thử nghiệm lâm sàng đáng chú ý khác vào năm 1997 cho thấy tác dụng chống oxy hóa của selegilin cũng có lợi cho bệnh Alzheimer. Selegilin có biểu hiện bị lạm dụng. Sự truyền bá thuốc làm tăng nhận thức, sự chú ý và tình dục là do việc sử dụng thuốc ào ạt như là loại thuốc "mạnh" và kích thích tình dục. Người ta cũng cho rằng việc chuyển hóa selaginin thành amphetamin và methamphetamin phần nào giải thích cho khả năng lạm dụng thuốc khi dùng liều cao. Một hệ trị liệu qua da được nghiên cứu trong điều trị trầm cảm và bệnh Parkinson.

Một nhóm thuốc mới hơn ức chế có thể đảo ngược oxid monoamin A (RIMAs) bao gồm moclobemid, befloxaton, và brofaromin được nghiên cứu rộng rãi ở các nước ngoài nước Mỹ. RIMAs kết hợp ngược với enzym MAO A, và làm tăng nhẹ tác dụng gây tăng huyết áp của tyramin. Nguy cơ tăng huyết áp do RIMAs thấp, và hoạt tính của MAO được tái thiết lập nhanh khi ngừng thuốc. Befloxaton và moclobemid được nghiên cứu ở Mỹ trong điều trị trầm cảm.

Cơ chế tác dụng: các nhà khoa học cho rằng ức chế men MAO A có tác dụng chống trầm cảm tiên phát của MAOIs vì MAO A chuyển hóa serotonin và norepinephrin. Vì các thuốc này không có tính chọn lọc, nên chúng cũng ức chế MAO B gây tăng nồng độ dopamin. Mặc dù cả các isoenzym oxy hóa thuốc tăng huyết áp tyramin, nhưng ức chế MAO A làm tăng đáng kể khả năng cơn tăng huyết áp vì 80% MAO trong ruột là dạng A. Phenelzin và isocarboxizid là thuốc ức chế MAO không thuận nghịch; phải cần tới 14 ngày để hồi phục chức năng enzym như trước điều trị. Các nhà nghiên cứu cho rằng tranylcypromin là một thuốc ức chế có thể hồi phục, vì hoạt động của MAO được tái thiết lập trong vòng 3-10 ngày sau ngừng thuốc.

Ức chế MAO tối đa xảy ra trong vài ngày điều trị bằng một MAOI, tuy nhiên tác dụng chống trầm cảm đầy đủ thường sau vài tuần như với các thuốc chống trầm cảm khác. Đáp ứng lâm sàng chậm có thể do biến đổi đặc điểm thụ thể (giảm điều chỉnh của thụ thể B và thụ thể a ) hơn là do thay đổi nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh. Các thuốc này có tác dụng hạ áp khác nhau, có thể do ức chế trung tâm vận mạch trung ương.

RIMAs có thể phân biệt với các thuốc chống trầm cảm MAOI khác không chỉ vì chúng kết hợp với MAO A, mà quan trọng hơn vì ức chế enzym của chúng là thuận nghịch. Kết quả là, kết hợp của RIMA với enzym có thể được thay thế bằng tyramin. Vì 80% MAO trong ruột là loại A, nên một lượng đáng kể tyramin có thể bị oxy hóa, vì thế làm giảm sự tích lũy toàn thân của thuốc gây tăng huyết áp này. Hoạt động của MAO A trở lại trong vòng 16 giờ sau ngừng thuốc moclobemid và tác dụng của tyramin trở lại bình thường sau 3 ngày sau ngừng thuốc.

Selegilin không cho thấy tác dụng chống trầm cảm đáng kể trên lâm sàng với liều đặc hiệu điều trị bệnh Parkinson. Tuy nhiên, khi tăng liều, tính chọn lọc của thuốc giảm và tác dụng chống trầm cảm có thể biểu hiện rõ. Tác dụng bảo vệ thần kinh có thể tồn tại mà không liên quan với hoạt tính của MAO nhưng liên quan với khả năng ngăn chặn việc hình thành gốc tự do do chuyển hóa dopamin.

Vẫn chưa chứng minh được cơ chế chính xác của cỏ St. John; Tuy nhiên, nhiều hoạt chất đã được phân lập. Các nhà khoa học cho rằng tác dụng chống trầm cảm xảy ra một phần là nhờ tính ức chế MAO không chọn lọc của các chất phân lập được như hypericin, flavonoid, và xanthon. Số liệu nghiên cứu trên động vật cho thấy ức chế tái hấp thu serotonin cũng xảy ra. Từ những kết quả nghiên cứu này, cỏ St.John được thừa nhận rộng rãi là không nên sử dụng đồng thời với các thuốc hệ serotonin khác. Giả thuyết này được chứng minh bằng các báo cáo về hội chứng serotonin do phối hợp cỏ St.John với các SSRI khác nhau.

Đặc điểm phân biệt: Phenelzin, isocarboxazid, và tranylcypromin được chỉ định điều trị trầm cảm trong khi selegilin được dùng để điều trị bệnh Parkinson. Vì MAO A là isoenzym chủ yếu trong đường ruột nên khả năng oxy hóa tyrmain của nó không bị ảnh hưởng ở liều selegilin (10mg/ngày), vì vậy không cần thận trọng khi dùng tyramin với selegilin ở liều này.

Vì tranylcypromin là một thuốc ức chế thuận nghịch, nên hoạt động của MAO có thể được hồi phục sớm, 3 ngày sau ngừng thuốc so với 2 tuần đối với phenelzin và isocarboxazid. Hơn nữa, phenelzin và isocarboxazid là các dẫn xuất hydrazin giảm chuyển hóa bởi acetyl hóa và người có quá trình acetyl hóa chậm có thể bị nhiều tác hại hơn với các thuốc này. Tranylcypromin có liên quan đến sự phụ thuộc thuốc có lẽ là do tác dụng kích thích của nó.

Khả năng tương tác thuốc khác nhau giữa các thuốc dựa trên kiểu ức chế MAO. Các thuốc ức chế MAO A có thể tương tác với các thuốc hệ serotonin khác, gây ra hội chứng serotonin có thể nguy hiểm tính mạng đặc trưng bởi thay đổi tình trạng tâm thần, giật rung cơ, sốt và run. Vì vậy, nên tránh dùng đồng thời thuốc ức chế MAO A với các thuốc như SSRIs, meperidin, dextromethorphan, sumatriptan, và buspiron. Trái lại, thuốc ức chế MAO B như selegilin có thể tương tác với các thuốc hệ dopamin khác như amantadin và bromocriptin. Lưu ý rằng khi liều selegilin tăng lên, chọn lọc MAO B giảm xuống và các tương tác thuốc giống với MAOIs không chọn lọc xảy ra. Nên tránh dùng các thực phẩm có chứa nhiều tyramin trong khi điều trị các thuốc ức chế MAO A. Thêm vào đó, việc dùng đồng thời các thuốc cường giao cảm làm tăng khả năng cơn tăng huyết áp.

Cỏ St. John có tác dụng đáng kể trên một số isoenzym CYP 450 bao gồm CYP3A4, CYP1A2, và CYP2C9. Tương tác thuốc đã được báo cáo với cyclosporin, digoxin, thuốc tránh thai đường uống, thuốc ức chế protease, theophyllin, và warfarin. Mặc dù ảnh hưởng của các loại thực phẩm có chứa tyramin (ví dụ như thịt để lâu hoặc thịt hun khói, chất men, pho mát, cá trích ngâm) vẫn chưa được đánh giá chính thức, nhưng nên hạn chế ăn các sản phẩm này khi dùng cỏ St. John cho tới khi có thêm thông tin về tác dụng của sự phối hợp này.

Dù chưa có bán ở Mỹ, RIMAs có những khác biệt quan trọng với MAOIs được phép dùng hiện nay. RIMAs là thuốc ức chế đặc hiệu enzym MAO A. Hơn nữa, chúng kết hợp thuật nghịch với enzym MAO, khiến chúng bị thay thế bởi tyramin. Từ đó, nguy cơ cơn tăng huyết áp giảm nhờ sự oxy hóa tyramin trong đường ruột. ức chế có thể thuận nghịch cũng cho phép chuyển nhanh hơn sang các thuốc khác nếu việc ngừng dùng RIMA là cần thiết.

Phản ứng có hại: tác hại hay gặp nhất của MAOIs bao gồm táo bón, ỉa chảy, mất ngủ, buồn nôn, giảm huyết áp khi đứng, giảm đau, giảm chức năng tình dục, và tăng cân. Tác dụng phụ ít gặp hơn nhưng nặng hơn bao gồm thiếu máu, ngộ độc gan, hưng cảm nhẹ, dị cảm, rối loạn tâm thần, co giật, và giảm tiểu cầu.

ức chế của MAO A trong đường dạ dày ruột và gan có thể gây hấp thu toàn thân lượng lớn tyramin trong chế độ ăn, nó thường bị khử amin oxy hóa tại các vị trí này. Tăng hấp thu tyramin có thể dẫn tới thay thế norepinephrin từ các nơi dự trữ. Ăn các thực phẩm giầu tyramin trong khi điều trị MAOI có thể gây tăng huyết áp nghiêm trọng vì chúng phóng thích ra một lượng lớn norepinephrin. Phản ứng này là mối quan tâm chủ yếu với những thuốc ức chế MAO A không thuận nghịch, như phenelzin và isocarboxazid.

Tác dụng phụ của selegilin có khác một chút so với các MAOI khác vì trước tiên thuốc tác động tới dẫn truyền thần kinh dopamin. Các tác dụng có hại như lẫn lộn, chóng mặt, loạn vận động, ảo giác, đau đầu, mất ngủ và buồn nôn có thể xảy ra. Nhìn chung, selegilin được dung nạp tốt và ít tác dụng phụ.

Tác hại của cỏ St. John bao gồm ngủ gật, khó tiêu, mệt mỏi, bệnh thần kinh ngoại biên, nhạy cảm ánh sáng, bồn chồn, và khô miệng.