Bài 14:

THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG KHUẨN

MỤC TIÊU HỌC TẬP: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:

1.   Phát biểu được định nghĩa kháng sinh, tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn

2.   Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và phân loại của nhóm õ lactam

3.   Nêu được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của nhóm aminoglycosid

4.   Trình bày được cơ chế tác dụng, độc tính và áp dụng điều trị của kháng sinh nhóm

cloramphenicol, tetracyclin, lincosamid & macrolid, quinolon- 5- nitro- imidazol,

dẫn xuất nitrofuran và sulfamid.

5.   Trình bày được những nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn và hợp lý

6.   Phân tích được những nguyên nhân gây  thất bại trong việc dùng kháng  sinh và

cách khắc phục160 | P a g e

Kỷ  nguyên  hiện  đại  của  hóa  trị  liệu  kháng  khuẩn  được  bắt  đầu  từ  việc  tìm  ra  sulfonamid

(Domagk, 1936), "Thời kỳ vàng son" của kháng sinh bắt đầu từ khi sản xuất penicilin để dùng

trong lâm sàng (1941). Khi đó, "kháng sinh được coi là những chất do vi sinh vật tiết ra (vi

khuẩn, vi nấm), có khả năng kìm hãm sự phát triển của vi sinh vật khác".

Về sau, với sự phát triển của khoa học, người ta đã

- Có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên (cloramphenicol)

- Tổng hợp nhân tạo các chất có tính kháng sinh: sulfamid, quinolon

- Chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư (actinomycin)

Vì thế định nghĩa kháng sinh đã được thay đổi: "Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết

ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc

hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn"

1.2. Cơ chế tác dụng của kháng sinh

Sơ đồ dưới đây chỉ rõ vị trí và cơ chế tác dụng chính của các kháng sinh trên vi khuẩn:

1.  Ức chế tạo cầu peptid (Cloramphenicol)

2.   Ngăn cản chuyển động chuyển đoạn của ribosom theo ARNm (Erythromycin)

3.   Ngăn cản sự gắn kết của ARNt vào phức hợp ribosom ARNm (Tetracyclin)

4.   Làm thay đổi hình dạng 30S mã hóa trên ARNm nên đọc nhầm (Streptomycin)

Hình 14.3. Vị trí tác dụng của kháng sinh ức chế tổng hợp protein

1.3. Phổ kháng khuẩn

Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi kháng sinh chỉ có tác dụng trên một

số chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của kháng sinh

1.4.      Tác dụng trên vi khuẩn

Kháng sinh ức chế sự phát triển của vi khuẩn, gọi là kháng sinh kìm khuẩn; kháng sinh huỷ

hoại vĩnh viễn được vi khuẩn gọi là kháng sinh diệt khuẩn. Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn

thường phụ thuộc vào nồng độ

    Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC)

Tỷ lệ

    Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu (MIC)

Khi tỷ lệ > 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn. Khỉ tỷ lệ gần bằng1, kháng sinh được

xếp vào loại diệt khuẩn.

1.5. Phân loại

Các kháng sinh được phân loại theo cấu trúc hóa học, từ đó chúng có chung một cơ chế tác

dụng và phổ kháng khuẩn tương tự. Mặt khác, trong cùng một họ kháng sinh, tính chất dược

động  học  và  sự  dung  nạp  thường  khác  nhau,  và  đặc điểm  về  phổ  kháng  khuẩn cũng  không

hoàn toàn giống nhau, vì vậy cũng cần phân biệt các kháng sinh trong cùng một họ

163 | P a g e

Một số họ (hoặc nhóm) kháng sinh chính:

- Nhóm b lactam (các penicilin và các cephalosporin)

- Nhóm aminosid hay aminoglycosid

- Nhóm cloramphenicol

- Nhóm tetracyclin

- Nhóm macrolid và lincosamid

- Nhóm quinolon

- Nhóm 5- nitro- imidazol

- Nhóm sulfonamid

2. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH

2.1. Nhóm b lactam

Về cấu trúc đều có vòng b lactam (H  )

Về  cơ  chế đều  gắn  với transpeptidase (hay PBP:  Penicilin Binding  Protein),  enzym  xúc  tác

cho sự nối peptidoglycan để tạo vách vi khuẩn. Vách vi khuẩn là bộ phận rất quan trọng để

đảm bảo sự tồn tại và phát triển. Thành phần đảm bảo cho tính bền vững cơ học của vách là

mạng lưới peptidoglycan, gồm các chuỗi glycan nối chéo với nhau bằng chuỗi peptid. Khoảng

30  enzym  của  vi  khuẩn  tham gia  tổng  hợp  peptidoglycan,  trong  đó  có  transpeptidase  (hay

PBP). Các b lactam và kháng sinh loại glycopeptid (như vancomycin) tạo phức bền vững với

transpeptidase, ức chế tạo vách vi khuẩn, làm ly giải hoặc biến dạng vi khuẩn. Vách vi khuẩn

gram (+) có mạng lưới peptidoglycan dầy từ 50- 100 phân tử, lại ở ngay bề mặt tế bào nên dễ

bị tấn công. Còn ở vi khuẩn gram (-) vách chỉ dầy 1- 2 phân tử  nhưng lại được che phủ ở lớp

ngoài cùng một vỏ bọc lipopolysaccharid như 1 hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có tác

dụng, kháng sinh phải khuếch tán được qua ống dẫn (pores) của màng ngoài như amoxicilin,

một số cephalosporin.

Do vách tế bào của động vật đa bào có cấu trúc khác vách vi khuẩn nên không chịu tác động

của õ lactam (thuốc hầu như không độc). Tuy nhiên vòng õ lactam rất dễ gây dị ứng.

Các kháng sinh b lactam được chia thành 4 nhóm dựa theo cấu trúc hóa học

- Các penam: vòng A có 5 cạnh bão hòa, gồm các penicilin và các chất phong tỏa õ lactamase.

- Các cephem: vòng A có 6 cạnh không bão hòa, gồm các cephalosporin.

- Các penem: vòng A có 5 cạnh không bão hòa, gồm các imipenem, ertapenem.

- Các monobactam: không có vòng A, là kháng sinh có thể tổng hợp như aztreonam.

2.1.1.1. Penicilin G

Là nhóm thuốc tiêu biểu, được tìm ra đầu tiên.

* Nguồn gốc và đặc tính lý hóa

Trong sản xuất công nghiệp, lấy từ Penicillium notatum, 1 mL môi trường nuối cấy cho 300

UI; 1 đơn vị quốc tế (UI)= 0,6 mg Na benzylpenicilin hay 1.000.000 UI = 0,6g. Penicilin G là

dạng bột trắng, vững bền ở nhiệt độ thường, nhưng ở dung dịch nước, phải bảo quản lạnh và

chỉ vững bền ở pH 6- 6,5, mất tác dụng nhanh ở pH < 5 và > 7,5

* Phổ kháng khuẩn

-  Cầu  khuẩn  Gr  (+);  liên  cầu  (nhất  là  loại b  tan  huyết),  phế  cầu  và  tụ  cầu  không  sản  xuất

penicilinase.

- Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu

- Trực khuẩn Gr (+) ái khí (than, subtilis, bạch cầu) và yếm khí (clostridium hoại thư sinh hơi)

- Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai (treponema pallidum)

* Dược động học

- Hấp thu: bị dịch vị phá huỷ nên không uống được. Tiêm bắp, nồng độ tối đa đạt được sau 15- 30 phút, nhưng giảm nhanh (cần tiêm 4h/ lần). Tiêm bắp 500.000 UI, pic huyết thanh 10UI/ mL.

- Phân phối: gắn vào protein huyết tương 40- 60%. Khó thấm vào xương và não. Khi màng

não viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 1/ 10 huyết tương. Trên người bình thường, t/2 là

khoảng 30 - 60 phút.

- Thải trừ: chủ yếu qua thận dưới dạng không hoạt tính 60- 70%, phần còn lại vẫn còn hoạt

tính. Trong giờ đầu, 60- 90% thải trừ qua nước tiểu, trong đó 90% qua bài xuất ở ống thận

(một số acid  hữu cơ như probenecid ức chế quá trình này, làm chậm thải trừ penicilin)

* Độc tính

Penicilin rất ít độc, nhưng so với thuốc khác, tỷ lệ gây dị ứng khá cao (1- 10%), từ phản ứng

rất nhẹ đến tử vong do choáng phản vệ. Có dị ứng chéo với mọi b lactam và cephalosporin.

*  Chế phẩm, liều lượng

- Penicilin G lọ bột, pha ra dùng ngay. Liều lượng tuỳ theo tình trạng nhiễm khuẩn, từ 1 triệu

đến 50 triệu UI/ 24h chia 4 lần, tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch (pH dịch truyền 6- 7). Trẻ em

trung bình cho 100.000 UI/ kg/ 24 h

- Penicilin có phổ G, tác dụng kéo dài: kết hợp với các muối ít tan và chậm hấp thu sẽ kéo

dài được tác dụng của penicilin G:

. Bipenicilin (natri benzylpenicilinat + procain benzylpenicilinat): mỗi ngày tiêm 1 lần, không

dùng cho trẻ em.

. Extencilin (benzathin penicilin): tiêm bắp 1 lần, tác dụng kéo dài 3- 4 tuần. Dùng điều trị lậu,

giang mai và dự phòng thấp khớp cấp tái nhiễm - lọ 600.000, 1.000.000 và 2.400.000 UI

- Penicilin có phổ G, uống được

Penicilin V (Oracilin, Ospen): không bị dịch vị phá hủy, hấp thu ở tá tràng, nhưng phải dùng

liều gấp đôi penicilin G mới đạt được nồng độ huyết thanh tương tự. Cách 6h/ lần.

2.1.1.2. Penicilin kháng penicilinase: Methicilin

Là penicilin bán tổng hợp

Phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự penicilin G, nhưng cường độ tác dụng thì yếu

hơn. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 2- 8 g/ 24h chia làm 4 lần. Không uống dược

Một  số  thuốc  khác  vững  bền  với  dịch  vị,  uống  được:  oxacilin  (Bristopen),  cloxacilin

(Orbenin): uống  2- 8g một ngày chia làm 4 lần

Chỉ định tốt trong nhiễm tụ cầu sản xuất penicilinase (tụ cầu vàng)

Có thể gặp viêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều cao

2.1.1.3. Penicilin có phổ rộng

Ampicilin, amoxicilin

Là penicilin bán tổng hợp, amino- benzyl penicilin có một số đặc điểm:

- Trên các khuẩn Gr (+) tác dụng như penicilin G, nhưng có thêm tác dụng trên một số khuẩn

gram (-): E. coli, salmonella, Shigella, proteus, hemophilus influenzae

- Bị penicilinase phá huỷ

- Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoảng 40%). Hiện

có nhiều thuốc trong nhóm này có tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao (như amoxicilin tới 90%)

nên nhiều nước đã không còn dùng ampicilin nữa

- Liều lượng: Amoxicilin (clamoxyl, Oramox)

Uống: 2- 4 g/ ngày. Trẻ em 50 mg/ kg/ ngày. Chia 4 lần

- Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm

khuẩn sơ sinh.

2.1.1.4. Các penicilin kháng trực khuẩn mủ xanh: Carboxypenicilin và ureidopenicilin.

Là  nhóm   kháng  sinh quan trọng  được  dùng  điều  trị  các  nhiễm khuẩn nặng  do  trực  khuẩn

gram  (-)  như  trực  khuẩn  mủ  xanh,  Proteus,  Enterobacter,  vi  khuẩn  kháng  penicilin  và

ampicilin.  Thường  là  nhiễm  khuẩn  mắc  phải  tại  bệnh  viện,  nhiễm  khuẩn  sau  bỏng,  nhiễm

khuẩn tiết niệu, viêm phổi.

Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicilinase phá huỷ.

- Carbenicilin, ticarcilin: uống 2- 20g/ ngày.

- Ureidopenicilin:

. Mezlocilin: 5- 15g/ ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch.

. Piperacilin: 4- 18g/ ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch.

2.1.2. Các cephalosporin

Được chiết xuất từ nấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp, đều là dẫn xuất của acid amino-7-cephalosporanic, có mang vòng b lactam. Tuỳ theo tác dụng kháng khuẩn, chia thành 4 "thế hệ"

2.1.2.1. Cephalosporin thế hệ 1:

Có  phổ  kháng  khuẩn gần  với  meticilin và  penicilin  A.  Tác  dụng  tốt  trên cầu  khuẩn  và  trực

khuẩn gram (+), kháng được penicilinase của tụ cầu.

Có  tác  dụng  trên  một  số  trực  khuẩn  gram  (-),  trong  đó  có  các  trực  khuẩn  đường  ruột  như

Salmonella, Shigella.

Bị cephalosporinase (b lactamase) phá huỷ.

Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin.

Các chế phẩm dùng theo  đường tiêm (bắp hoặc tĩnh  mạch) có: cefalotin (Kezlin), cefazolin

(Kefzol), liều 2- 8g/ ngày

Theo đường uống có cefalexin (Keforal), cefaclor (Alfatil), liều 2g/ngày.

Để  khắc  phục  2  nhược  điểm:  ít  tác  dụng  trên  vi  khuẩn  gram  (-)  và  vẫn  còn  bị cephalosporinase  phá,  các  thế  hệ  cephalosporin  tiếp  theo  đã  và  đang  được  nghiên  cứu  sản xuất.

2.1.2.2. Cephalosporin thế hệ 2:

Hoạt  tính  kháng  khuẩn  trên  gram  (-)  đã  tăng,  nhưng  còn  kém  thế  hệ  3.  Kháng  được

cephalosporinase. Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn.

Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol), cefuroxim (Curoxim) liều 3- 6 g/ ngày.

Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg ´ 2 lần/ ngày.

2.1.2.3. Cephalosporin thế hệ 3

Tác dụng trên cầu khuẩn gram (+) kém thế hệ 1, nhưng tác dụng trên các khuẩn gram (-), nhất

là trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết b lactamase thì mạnh hơn nhiều.

Cho tới nay, các thuốc nhóm này hầu hết đều là dạng tiêm:

Cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), liều từ 1 đến 6g/ngày, chia

3- 4 lần tiêm.

2.1.2.4. Cephalosporin thế hệ 4.

Phổ kháng khuẩn rộng và vững bền với b lactamase hơn thế hệ 3, đặc biệt dùng chỉ định trong

nhiễm trực khuẩn gram (-) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3.

Chế phẩm: cefepim, tiêm t/ m 2g ´ 2 lần/ ngày.

2.1.3. Các chất ức chế b lactamase (cấu trúc Penam)

Là những chất có tác dụng kháng sinh yếu, nhưng gắn không hồi phục với b lactamase và có

ái lực với b lactam, cho nên khi phối hợp với kháng sinh nhóm b lactam sẽ làm vững bền và

tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh này. Hiện có các chế phẩm sau:

Chất (-) b lactamase        Kháng sinh phối hợp

Biệt dược

Acid clavulinic Amoxicilin

Ticarcilin

-  Augmentin:  viên  nén  250,  500

mg, lọ 500 mg, 1g tiêm tĩnh mạch

- Timentin

Sulbactam Ampicilin

Unasyn: viên nén 220 mg

ống tiêm 500- 1000 mg

Tazobactam Piperacilin

Zosyn

2.1.4. Các penem

Imipenem

Thuộc nhóm carbapenem, trong công thức vòng A thay S bằng C.

Phổ kháng khuẩn rất rộng, gồm các khuẩn ái khí và kỵ khí: liên cầu, tụ cầu (kể cả chủng tiết

penicilinase), cầu khuẩn ruột (enterococci), pseudomonas.

Được  dùng  trong  nhiễm  khuẩn  sinh  dục-  tiết  niệu,  đường  hô  hấp  dưới,  mô  mềm,  xương-

khớp, nhiễm khuẩn bệnh viện.

Không hấp thu qua đường uống. Chỉ tiêm tĩnh mạch liều 1- 2g/ ngày.

Ertapenem

Phổ kháng khuẩn như imipenem,  nhưng mạnh hơn trên gram (-). Tiêm bắp hoặc truyền tĩnh

mạch 1g/ ngày.

2.1.5. Monobactam Aztreonam

Kém tác dụng trên khuẩn gram (+) và kỵ khí. Trái lại, tác dụng mạnh trên khuẩn gram (-), tương tự cephalosporin thế hệ 3 hoặc aminoglycosid. Kháng b lactamase.

Không  tác  dụng  theo  đường  uống.  Dung  nạp  tốt,  có  thể  dùng  cho  bệnh  nhân  dị  ứng  với

penicilin hoặc cephalosporin.

Tiêm bắp 1- 4 g/ ngày. Trường hợp nặng, tiêm tĩnh mạch 2g, cách 6- 8 giờ/ lần.

2.1.6. Thuốc khác cũng ức chế tổng hợp vách vi khuẩn: Vancomycin

Kháng sinh có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis.

Cơ chế tác dụng: ức chế transglycosylase nên ngăn cản kéo dài và tạo lưới peptidoglycan. Vi

khuẩn không tạo được vách nên bị ly giải.  Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn.

Tác dụng: chỉ diệt khuẩn gram (+): phần lớn các tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết b lactamase

và kháng methicilin. Hiệp đồng với gentamycin và streptomycin trên enterococcus.

Động học: được hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa nên chỉ được dùng điều trị viêm ruột kết giả

mạc cùng  với tetracyclin,  clindamycin.  Tiêm truyền tĩnh mạch,  gắn với protein huyết  tương

khoảng 55%, thấm vào dịch não tuỷ 7- 30% nếu có viêm màng não, trên 90% thải qua lọc cầu

thận (khi có viêm thận phải giảm liều). Thời gian bán thải khoảng 6 h.

Chỉ định chính: viêm màng trong tim do tụ cầu kháng  methicilin, cho  bệnh nhân có dị ứng

penicilin. Liều lượng 1g ´  2 lần/ ngày.

Tác dụng không mong muốn: chỉ khoảng 10% và nhẹ. Thường gặp là kích ứng viêm tĩnh

mạch tại chỗ tiêm truyền, rét run, sốt, độc với dây VIII. Nồng độ truyền nên giữ từ 5- 15 mg/

mL (dưới 60 mg/ mL) thì tránh được tác dụng phụ.

Chế phẩm: Vancomycin (Vancocin, Vancoled): lọ bột đông khô để pha dịch tiêm truyền 500mg và 1,0g.

2.2. Nhóm aminosid hay aminoglycosid

Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên có tên

aminosid. Một số là bán tổng hợp.

Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:

- Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa vì có PM cao.

- Cùng một cơ chế tác dụng

- Phổ kháng khuẩn rộng. Dùng chủ yếu để chống khuẩn hiếu khí gram (-).

-  Độc tính chọn  lọc  với dây thần kinh  VIII  và  với thận (tăng  creatinin  máu,  protein -  niệu.

Thường phục hồi)

Thuốc  tiêu  biểu  trong  nhóm  này  là  streptomycin.  Ngoài  ra  còn:  Neomycin,  kanamycin,

amikacin, gentamycin, tobramycin.

2.2.1. Streptomycin

2.2.1.1. Nguồn gốc và đặc tính

Lấy từ nấm streptomyces griseus (1944). Thường dùng dưới dạng muối dễ tan,  vững bền ở

nhiệt độ dưới 250C và pH = 3- 7.

2.2.1.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Sau khi nhập vào vi khuẩn, streptomycin gắn vào tiểu phần 30 s của ribosom, làm vi khuẩn

đọc sai mã thông tin ARNm, tổng hợp protein bị gián đoạn. Có tác dụng diệt khuẩn trên các vi

khuẩn phân chia nhanh, ở ngoài tế bào hơn là trên vi khuẩn phân chia chậm. pH tối ưu là 7,8

(cho nên cần alcali (kiềm) hóa nước tiểu nếu điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu)

Phổ kháng khuẩn rộng, gồm:

- Khuẩn gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm b lactam)

- Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella.

- Xoắn khuẩn giang mai

- Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao (BK)

Vi khuẩn kháng streptomycin: khuẩn kỵ khí, trực khuẩn mủ xanh và một số nấm bệnh.

2.2.1.3. Dược động học

-  Hấp  thu:  uống,  bị  thải  trừ  hoàn  toàn  theo  phân.  Tiêm  bắp,  hấp  thu  chậm  hơn  penicilin,

nhưng giữ được  lâu  hơn nên chỉ cần tiêm mỗi ngày 1  lần.  Gắn vào  protein huyết  tương 30-40%.

- Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hóa ở pH huyết tương, streptomycin khó thấm

ra ngoài mạch. Gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi, gan. Nồng độ trong máu thai nhi bằng 1/2

nồng độ huyết tương. Ít thấm vào trong tế bào (không diệt được BK trong đại thực bào như

isoniazid). Không qua được hàng rào máu não.

- Thải trừ: khoảng 85- 90% liều tiêm bị thải trừ qua lọc cầu thận trong 24h.

2.2.1.4. Độc tính

- Dây VIII rất dễ bị tổn thương, nhất là khi điều trị kéo dài và có suy thận. Độc tính ở đoạn

tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh viễn

kể cả ngừng thuốc. Dihydrostreptomycin có tỷ lệ độc cho ốc tai cao hơn nên không còn được

dùng nữa.

- Độc với thận và phản ứng quá mẫn ít gặp. Có thể thấy viêm da do tiếp xúc ở y tá (người

tiêm thuốc).

-  Có  tác  dụng  mềm  cơ  kiểu  cura  nên  có  thể  gây  ngừng  hô  hấp  do  liệt  cơ  hô  hấp  vì  dùng

streptomycin sau phẫu thuật có gây mê.

Không dùng cho người nhược cơ và phụ nữ có thai.

2.2.1.5. Cách dùng:

Do độc tính nên chỉ giới hạn giành cho các nhiễm khuẩn sau:

- Lao: phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác (xem bài " thuốc chống lao")

- Một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, brucellose: phối hợp với tetracyclin

- Nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G.

Lọ sulfat streptomycin 1g. Liều thông thường tiêm bắp 1g/ ngày. Trong điều trị lao, tổng liều

không quá 80- 100g.

2.2.2. Các aminosid khác

- Kanamycin:

Tác  dụng,  dược  động  học  và  độc  tính  tương  tự  như  streptomycin.  Thường  dùng  phối  hợp

(thuốc hàng 2) trong điều trị lao. Liều 1g/ ngày (xem bài" thuốc chống lao")

- Gentamycin:

Phổ kháng khuẩn rất rộng. Là thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện do

Enterococcus và Pseudomonas aeruginosa. Dùng phối hợp với penicilin trong sốt giảm bạch

cầu và nhiễm trực khuẩn gram (-) như viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài

ác tính.

Gentamycin sulfat đóng trong ống 160, 80, 40 và 10 mg. Liều hàng ngày là 3- 5 mg/ kg, chia

2- 3 lần/ ngày, tiêm bắp.

- Amikacin:

Là thuốc có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong nhóm và kháng được các enzym làm mất hoạt

aminoglycosid  nên có  vai trò  đặc  biệt  trong nhiễm khuẩn  bệnh  viện gram (-)  đã  kháng  với

gentamycin và tobramycin.

Liều lượng một ngày 15 mg/ kg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 1 lần, hoặc chia làm 2 lần. Ống 500mg.

- Neomycin:

Thường  dùng  dưới  dạng  thuốc  bôi để  điều  trị  nhiễm  khuẩn  da-  niêm  mạc  trong  bỏng,  vết

thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm. Dùng neomycin đơn độc hoặc phối hợp với

polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc corticoid.

2.3. Cloramphenicol và dẫn xuất

2.3.1. Nguồn gốc và tính chất lý hóa

Phân lập từ nấm Streptomyces venezualae (1947) và ngay sau đó đã tổng hợp được . Là bột

trắng, rất đắng, ít tan trong nước, vững bền ở nhiệt độ thường và pH từ 2- 9, vì thế có thể

uống được.

2.3.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Cloramphenicol có  tác  dụng  kìm  khuẩn,  gắn  vào  tiểu  phần  50s  của  ribosom  nên  ngăn  cản

ARNm gắn vào ribosom, đồng thời ức chế transferase nên acid amin được mã hóa không gắn

được vào polypeptid.

Cloramphenicol cũng ức chế tổng hợp protein của ty thể ở tế bào động vật có vú (vì ribosom

của  ty thể  cũng  là  loại 70s  như  vi  khuẩn),  hồng  cầu động  vật  có  vú đặc  biệt  nhạy cảm với

cloramphenicol.

Phổ kháng khuẩn rất rộng: phần lớn các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), xoắn khuẩn, tác dụng

đặc hiệu trên thương hàn và phó thương hàn.

2.3.3. Dược động học

-  Hấp  thu:  sau  khi  uống,  nồng  độ  tối  đa  trong  máu  đạt  được  sau  2  giờ,  t/  2  từ  1,5-  3  giờ,

khoảng 60% gắn vào protein huyết tương.

- Phân phối: thấm dễ dàng vào các mô, nhất là các hạch mạc treo, nồng độ đạt được cao hơn

trong máu (rất tốt cho điều trị thương hàn). Thấm tốt vào dịch não tuỷ nhất là khi màng não bị

viêm, có thể bằng nồng độ trong máu. Qua được rau thai.

- Chuyển hóa: phần lớn bị mất hoạt tính do quá trình glycuro- hợp ở gan hoặc quá trình khử.

- Thải trừ: chủ yếu qua thận, 90% dưới dạng chuyển hóa.

2.3.4. Độc tính

Hai độc tính rất nguy hiểm:

- Suy tủy:

. Loại phụ thuộc vào liều: khi liều cao quá 25 mg/  mL có  thể  thấy sau 5-  7  ngày xuất  hiện

thiếu máu nặng, giảm mạnh hồng cầu lưới, bạch cầu, hồng cầu non. Liều uống 0,5g sẽ có pic

huyết thanh 6- 10 mg/ mL

. Loại không phụ thuộc liều, thường do đặc ứng: giảm huyết cầu toàn thể do suy tuỷ thực sự,

tỷ lệ tử vong từ 50- 80% và tần xuất mắc từ 1: 150.000 đến 1: 6.000

- Hội chứng xám (grey baby syndrome) gặp ở nhũ nhi sau khi dùng liều cao theo đường tiêm:

nôn, đau bụng, tím tái, mất nước, người mềm nhũn, trụy tim mạch và chết. Đó là do gan chưa

trưởng thành, thuốc không được khử độc bằng quá trình glycuro- hợp và thận không thải trừ

kịp cloramphenicol.

- Ngoài ra, ở bệnh nhân thương hàn nặng, dùng ngay liều cao cloramphenicol, vi khuẩn chết

giải phóng quá nhiều nội độc tố có thể gây trụy tim mạch và tử vong. Vì vậy, duy nhất trong

trường hợp thương hàn nặng phải dùng từ liều thấp.

2.3.5. Tương tác thuốc

Cloramphenicol ức chế các enzym chuyển hóa thuốc ở gan nên kéo dài t/2 và làm tăng nồng

độ huyết tương của phenytoin, tolbutamid, warfarin...

2.3.6. Chế phẩm và cách dùng

Vì  có  độc  tính  nặng  nên  phải  cân  nhắc  trước  khi  dùng  cloramphenicol.  Chỉ  dùng

cloramphenicol khi không có thuốc tác dụng tương đương, kém độc hơn thay thế.

-  Thương  hàn  và  nhiễm  salmonella  toàn thân trước đây  là  chỉ định  tốt  của  cloramphenicol.

Nay  không  dùng   nữa   và  được  thay  bằng   cephalosporin  thế  hệ  3  (ceftriaxon)   hoặc

fluoroquinolon.

- Viêm màng não do trực khuẩn gram (-) (H. influenzae) là chỉ định tốt vì cloramphenicol dễ

thấm qua màng não. Cũng có thể thay bằng cephalosporin thế hệ 3.

- Bệnh do  xoắn khuẩn Rickettsia: Tetracyclin là chỉ định tốt  nhất. Nhưng khi tetracyclin có

chống chỉ định thì thay bằng cloramphenicol.

Liều lượng: uống từ 25- 50 mg/ kg/ 24h. Chia làm 4- 6 lần. Không dùng cho người suy gan nặng.

- Thiophenicol (thiamphenicol): chế phẩm tổng hợp, nhóm NO2 trong cloramphenicol được

thay bằng CH3 - SO2 - . Độc tính ít hơn, dễ dung nạp, nhưng tác dụng cũng kém hơn, vì vậy

liều dùng gấp 2 lần cloramphenicol. Không dùng cho người suy thận nặng.

2.4. Nhóm tetracyclin

2.4.1. Nguồn gốc và tính chất lý hóa

Đều là kháng sinh có 4 vòng 6 cạnh, lấy từ Streptomyces aureofaciens (clotetracyclin, 1947),

hoặc bán tổng hợp. Là bột vàng, ít tan trong nước, tan trong base hoặc acid.

2.4.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Các tetracyclin đều là kháng sinh kìm khuẩn, có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong các kháng sinh hiện có. Các tetracyclin đều có phổ tương tự, trừ minocyclin: một số chủng đã kháng với tetracyclin khác có thể vẫn còn nhạy cảm với minocyclin.

Tác  dụng  kìm  khuẩn  là  do  gắn  trên  tiểu  phần 30s  của  ribosom    vi  khuẩn,  ngăn cản RNAt

chuyển acid amin vào vị trí A trên phức hợp ARNm- riboxom để tạo chuỗi polypeptid. Tác dụng trên:

. Cầu khuẩn gram (+) và gram (-): nhưng kém penicilin

. Trực khuẩn gram (+) ái khí và yếm khí

. Trực khuẩn gram (-), nhưng proteus và trực khuẩn mủ xanh rất ít nhạy cảm

. Xoắn khuẩn (kém penicilin), rickettsia, amip, trichomonas...

2.4.3. Chỉ định

Do phổ kháng khuẩn rộng, tetracyclin được dùng bừa bãi, dễ gây kháng thuốc. Vì vậy chỉ nên

dùng cho các bệnh gây ra do vi khuẩn trong tế bào vì tetracyclin rất dễ thấm vào đại thực bào.

- Nhiễm rickettsia

- Nhiễm mycoplasma pneumoniae

- Nhiễm chlamidia: bệnh Nicolas- Favre, viêm phổi, phế quản, viêm xoang, psittacosis, bệnh mắt hột.

- Bệnh lây truyền qua đường tình dục

- Nhiễm trực khuẩn: brucella, tularemia, bệnh tả, lỵ, E.coli.

- Trứng cá: do tác dụng trên vi khuẩn propionibacteria khu trú trong nang tuyến bã và chuyển

hóa lipid thành acid béo tự do gây kích ứng viêm. Dùng liều thấp 250 ´ 2lần/ngày.

2.4.4. Dược động học

- Các tetracyclin khác nhau về tính chất dược động học, các dẫn xuất mới có đặc điểm hấp thu

tốt hơn, thải trừ chậm hơn và do đó có thể giảm được liều dùng hoặc uống ít lần hơn.

- Hấp thu qua tiêu hóa 60- 70%. Dễ tạo phức với sắt, calci, magnesi và casein trong thức ăn và

giảm hấp thu. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2- 4 giờ.

- Phân phối: gắn vào protein huyết tương từ 30% (oxytetracyclin) đến 50% (tetracyclin) hoặc

trên 90% (doxycyclin). Thấm được vào dịch não tuỷ, rau thai, sữa nhưng ít. Đặc biệt là thấm

được vào trong tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do brucella. Gắn mạnh vào

hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng. Nồng độ ở ruột cao gấp 5- 10 lần nồng độ trong máu.

- Thải trừ: qua gan (có chu kỳ gan - ruột) và thận, phần lớn dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian

bán thải là từ 8h (tetracyclin) đến 20h (doxycyclin)

Bảng 14.1. Các tetracyclin thường dùng

Tên thuốc         Hấp thu theo đường uống  (%)

Độ thanh thải của thận (mL/phút)

t/2 Phân loại tác dụng

Chlortetracyclin

Oxytetracyclin

Tetracyclin

30

60- 70

-

35

90

65

6- 8h

-

-

 Tác dụng ngắn

-

Demeclocyclin -35

12h Tác dụng

Methacyclin

-

31

-

 Trung bình

Doxycyclin

Minocyclin

90- 100

-

16

10

16- 18h

-

Tác dụng dài

2.4.5. Độc tính

- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, do thuốc kích ứng niêm mạc, nhưng thường là

do loạn khuẩn

- Vàng răng trẻ em: tetracyclin lắng đọng vào răng trong thời kỳ đầu của sự vôi hóa (trong tử

cung nếu người mẹ dùng thuốc sau 5 tháng có thai hoặc trẻ em dưới 8 tuổi)

- Độc với gan thận: khi dùng liều cao, nhất là trên người có suy gan, thận, phụ nữ có thai có

thể gặp vàng da gây thoái hóa mỡ, urê máu cao dẫn đến tử vong.

- Các rối loạn ít gặp hơn: dị ứng, xuất huyết giảm tiểu cầu, tăng áp lực nội sọ ở trẻ đang bú,

nhức đầu, phù gai mắt...

Vì vậy, phải thận trọng theo dõi khi sử dụng và tránh dùng:

. Cho phụ nữ có mang

. Cho trẻ em dưới 8 tuổi

2.4.6. Chế phẩm, cách dùng

Dù sao, tetracyclin vẫn là kháng sinh có phổ rộng, ít gây dị ứng, ít độc, đặc biệt là thấm được

vào trong tế bào nên được dành cho điều trị bệnh do brucella, nhiễm khuẩn đường mật, mũi-

họng, phổi.

Một số dẫn xuất chính:

- Tetracyclin: uống 1- 2 g/ ngày, chia 3- 4 lần. Viên 250- 500 mg; dịch treo 125 mg/ 5mL

- Clotetracyclin (Aureomycin): uống, tiêm t/m 1- 2 g.

- Oxytetracyclin (Terramycin): uống 1- 2 g; tiêm bắp, t/m 200 mg- 1g.

- Minocyclin (Mynocin): uống 100 mg ´ 2 lần; tiêm bắp hoặc t/m 100 mg. Viên 50- 100 mg; dịch treo 50 mg/ 5 mL

- Doxycyclin (Vibramycin): uống liều duy nhất 100- 200 mg. Viên 50- 100 mg; dịch treo 25-50 mg/ mL

2.5. Nhóm macrolid và lincosamid

Hai nhóm này tuy công thức khác nhau nhưng có nhiều điểm chung về cơ chế tác dụng, phổ

kháng khuẩn và đặc điểm sử dụng lâm sàng.

2.5.1. Nguồn gốc và tính chất

Nhóm  macrolid  phần  lớn  đều  lấy  từ  streptomyces,  công  thức  rất  cồng  kềnh,  đại  diện  là

erythromycin (1952), ngoài ra còn clarithromycin và azithromycin.

Các  lincosamid  cũng  lấy  từ  streptomyces,  công  thức  đơn  giản  hơn  nhiều,  đại  diện  là

lincomycin (1962), clindamycin.

Hai nhóm này có đặc tính:

- Tác dụng trên các chủng đã kháng penicilin và tetracyclin, đặc biệt là staphylococus.

- Giữa chúng có kháng chéo do cơ chế tương tự

- Thải trừ chủ yếu qua đường mật

- Ít độc và dung nạp tốt

2.5.2. Cơ chế tác dụngvà phổ kháng khuẩn

Gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, cản trở tạo chuỗi đa peptid (ngăn cản chuyển vị

của ARNt) của vi khuẩn.

Phổ tác dụng tương tự penicilin G: cầu khuẩn và  rickettsia. Hoàn toàn không tác dụng trên

trực khuẩn đường ruột và pseudomonas.

Tác dụng kìm khuẩn mạnh, có tác dụng diệt khuẩn, nhưng yếu.

2.5.3. Dược động học

Bị dịch vị phá huỷ một phần, nếu dùng dạng bào chế thích hợp, có thể uống được tốt. Nồng độ tối đa đạt  được trong máu sau 1- 4h và giữ không quá 6 tiếng  nên phải uống 4  lần mỗi ngày. Gắn vào protein huyết tương khoảng 70% (lincomycin) đến 90% (erythromycin), t/2 từ 1h 30 đến 3 h.

Thấm mạnh vào các mô, đặc biệt là phổi, gan, lách, xương, tuyến tiền liệt. Nồng độ trong đại

thực bào và bạch cầu đa nhân gấp 10- 25 lần trong huyết tương do có vận chuyển tích cực.

Rất ít thấm qua màng não.

Thải trừ chủ yếu qua mật dưới dạng còn hoạt tính (nồng độ trong mật gấp 5 lần trong huyết tương).

2.5.4. Chỉ định

Là  thuốc  được  chọn  lựa  chỉ  định  cho  nhiễm  corynebacteria  (bạch  hầu,  nhiễm  nấm

corynebacterium  minutissimum-  erythrasma);  nhiễm  clamidia  đường  hô  hấp,  sinh  dục,  mắt,

viêm phổi mắc phải ở cộng đồng; thay thế penicilin cho bệnh nhân bị dị ứng với penicilin khi

nhiễm tụ cầu, liên cầu hoặc phế cầu; dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng

cho những bệnh nhân có bệnh van tim.

2.5.5. Độc tính

Nói chung ít độc và dung nạp tốt chỉ gặp các rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn, tiêu chảy)

và dị ứng ngoài da.

Tuy nhiên,  lincomycin và clindamycin có thể gây viêm ruột kết mạc giả, đôi khi nặng, dẫn đến  tử  vong;  erythromycin  và  Tri  Acetyl  Oleandomycin  (TAO)  có  thể  gây  viêm  da  ứ  mật, vàng da.

2.5.6. Chế phẩm, cách dùng

2.5.6.1. Nhóm macrolid

- Erythromycin (Erythromycin, Erythrocin): uống 1- 2g/ ngày, chia làm 4 lần

- Spiramycin (Rovamycin): uống 1- 3g/ ngày, truyền chậm t/m 1,5 triệu UI´3 lần/ ngày

- Azithromycin: thấm rất nhiều vào mô (trừ dịch não tuỷ), đạt nồng độ cao hơn huyết tương tới

10- 100 lần, sau đó được giải phóng ra từ từ nên t/2 khoảng 3 ngày. Vì thế cho phép dùng liều

1 lần/ ngày và thời gian điều trị ngắn. Thí dụ với viêm phổi cộng đồng, ngày đầu cho 500 mg

uống 1 lần; 3 ngày sau uống 250 mg/ lần/ ngày chỉ dùng trong 4 ngày.

Viên nang 250 mg

2.5.6.2. Nhóm lincosamid

- Lincomycin (Lincocin): uống 2g/ ngày. Chia làm 4 lần. Viên nang 500 mg.

                                         tiêm bắp, t/m: 0,6- 1,8g/ ngày

- Clindamycin (Dalacin): uống 0,6- 1,2g/ ngày, chia làm 4 lần (0,15- 0,3g/ lần)

Kháng sinh 2 nhóm này thường dùng cho  nhiễm cầu khuẩn gram (+),  nhất  là trong tai mũi

họng, viêm phổi, nhiễm khuẩn đường hô hấp.

Nhóm lincosamid  do  thấm mạnh được  vào  xương  nên còn được  chỉ  định tốt  cho  các  viêm

xương tủy.

2.6. Nhóm Quinolon

2.6.1. Nguồn gốc và tính chất lý hóa

Là kháng sinh hoàn toàn tổng hợp. Loại kinh điển có acid nalidixic (1963) là tiêu biểu. Loại

mới, do gắn thêm fluor vào vị trí 6, gọi là 6- fluoroquinolon (pefloxacin 1985) có phổ kháng

khuẩn rộng hơn, uống được. Tất cả đều là các acid yếu, cần tránh ánh sáng

2.6.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Các quinolon đều ức chế ADN gyrase,  là enzym mở vòng xoắn ADN, giúp cho sự sao chép

và phiên mã, vì vậy ngăn cản sự tổng hợp ADN của vi khuẩn. Ngoài ra còn tác dụng cả trên

ARNm nên ức chế tổng hợp protein  vi khuẩn. Các quinolon đều là thuốc diệt khuẩn.

Acid nalidixic (còn gọi là quinolon thế hệ 1) chỉ ức chế ADN gyrase nên chỉ có tác dụng diệt

khuẩn gram (-) đường tiết niệu và đường tiêu hóa. Không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh

(Pseudomonas aeruginosa).

Các fluoroquinolon có tác dụng lên 2 enzym đích là ADN gyrase và topoisomerase IV của vi

khuẩn (Drlica, 1997) nên phổ kháng khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn cũng mạnh hơn

từ  10-  30  lần.  Các  fluoroquinolon  thế  hệ  đầu,  còn  gọi  là  quinolon  thế  hệ  2  (pefloxacin,

norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin... 1987- 1997) có khác nhau tương đối về tác động trên

gyrase  và  topoisomerase  IV:  trên  vi  khuẩn gram  (-),  hiệu  lực  kháng  gyrase  mạnh  hơn; còn

trên  vi  khuẩn  gram  (+),   lại  có  hiệu   lực  kháng  topoisomerrase  IV  mạnh  hơn.  Các

fluoroquinolon thế hệ mới còn gọi là quinolon thế hệ 3 (levofloxacin, trovafloxacin, từ 1999)

có tác động cân bằng trên cả 2 enzym vì vậy phổ kháng mở rộng trên gram (+), nhất là các

nhiễm khuẩn đường hô hấp, và vi khuẩn khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2

enzym đích.

Phổ  kháng  khuẩn  của  fluoroquinolon  gồm:  E.coli,  Salmonella,  Shigella,  Enterobacter,

Neisseria,  P.aeruginosa,  Enterococci,  phế  cầu,  tụ  cầu  (kể  cả  loại  kháng  methicilin).  Các  vi

khuẩn trong tế  bào  cũng  bị  ức  chế  với  nồng độ  fluoroquinolon  huyết  tương  như  chlamidia,

mycoplasma, brucella, mycobacterium...

2.6.3.Dược động học

Acid  nalidixic  dễ  hấp  thu  qua  tiêu  hóa  và  thải trừ  nhanh  qua  thận,  vì  vậy được  dùng  làm

kháng sinh đường tiết niệu, nhưng phần lớn bị chuyển hoá ở gan, chỉ 1/4 qua thận dưới dạng còn hoạt tính.

Các fluorquinolon có sinh khả dụng cao, tới 90% (pefloxacin), hoặc trên 95% (gatifloxacin và

nhiều thuốc khác), ít gắn vào protein huyết tương (10% với ofloxacin, 30% với pefloxacin).

Rất dễ thấm vào  mô và  vào trong tế bào, kể cả dịch não tuỷ. Bị chuyển hoá ở gan chỉ một

phần.  Pefloxacin  bị  chuyển  hóa  thành  norfloxacin  vẫn  còn  hoạt  tính  và  chính  nó  bị  thải trừ

qua thận 70%. Thời gian bán thải từ 4h (Ciprofloxacin) đến 12h (pefloxacin). Nồng độ thuốc

trong tuyến tiền liệt, thận, đại thực bào, bạch cầu hạt cao hơn trong huyết tương.

2.6.4. Chỉ định

-  Nhiễm  khuẩn  đường  tiết  niệu  và  viêm  tuyến  tiền  liệt,  acid  nalixilic,  norfloxacin,

ciprofloxacin, ofloxacin, tác dụng giống nhau, tương tự như trimethoprim- sulfamethoxazol

- Bệnh lây theo đường tình dục:

.Bệnh lậu: uống liều duy nhất ofloxacin hoặc ciprofloxacin

. Nhuyễn hạ cam: 3 ngày ciprofloxacin

. Các viêm nhiễm vùng chậu hông: ofloxacin phối hợp với kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí

(clindamycin, metronidazol)

- Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: do E. coli, S.typhi,  viêm phúc mạc trên bệnh nhân phải làm

thẩm phân nhiều lần.

-  Viêm  đường  hô  hấp  trên  và  dưới,  viêm  phổi  mắc  phải  tại  cộng  đồng,  viêm  xoang:  các

fluoroquinolon mới như levofloxacin, trovafloxacin, gatifloxacin.

- Nhiễm khuẩn xương- khớp và mô mềm: thường do trực khuẩn gram (-) và tụ cầu vàng, liều

lượng phải cao hơn cho nhiễm khuẩn tiết niệu (500- 750  mg ´ 2  lần/  ngày)  và thường phải

kéo dài (7- 14 ngày, có khi phải tới 4- 6 tuần)

2.6.5. Độc tính

Khoảng 10%, từ nhẹ đến nặng: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, dị ứng ngoài da, tăng áp lực nội sọ

(chóng mặt, nhức đầu, lú lẫn, co giật, ảo giác). Trên trẻ nhỏ, có acid chuyển hóa, đau và sưng

khớp, đau cơ.

Thực nghiệm trên súc vật còn non thấy mô  sụn bị huỷ hoại cho nên không dùng cho trẻ em

dưới 18 tuổi, phụ nữ có mang và đang nuôi con bú. Không dùng cho người thiếu G6PD.

2.6.6. Chế phẩm và cách dùng

2.6.6.1.  Loại  quinolon  kinh  điển,  acid  nalidixic  (Negram):  nhiễm  khuẩn  tiết  niệu  do  trực

khuẩn gram (-), trừ pseudomonas aeruginosa. Uống 2g/ ngày, chia 2 lần. Đường tiêm t/m chỉ

được dùng trong bệnh viện khi thật cần thiết.

2.6.6.2.  Loại  fluorquinolon:  dùng  cho  các  nhiễm  khuẩn  bệnh  viện  do  các  chủng  đa  kháng

kháng  sinh  như  viêm  phổi,  nhiễm  khuẩn  huyết,  viêm  màng  não,  màng  tim,  nhiễm  khuẩn

xương cần điều trị kéo dài.

Một số chế phẩm đang dùng:

Pefloxacin (Peflacin)   : uống 800 mg/ 24h chia 2 lần

Norfloxacin (Noroxin): uống 800 mg/ 24h chia 2 lần

Ofloxacin (Oflocet)     : uống 400- 800 mg/ 24h chia 2 lần

Ciprofloxacin (Ciflox) : uống 0,5- 1,5g/ 24 h chia 2 lần

Levofloxacin (Levaquin): uống 500 mg

Gatifloxacin (Tequin): uống liều duy nhất 400 mg/ 24h

Hiện nay fluoroquinolon là thuốc kháng sinh được dùng rộng rãi vì:

- Phổ rộng

- Hấp thu qua tiêu hóa tốt, đạt nồng độ huyết tương gần với truyền tĩnh mạch.

- Phân phối rộng, cả các mô ngoài mạch

- t/2 dài, không cần dùng nhiều lần

- Dễ dùng nên có thể điều trị ngoại trú

- Rẻ hơn so với điều trị bằng kháng sinh tiêm truyền khác.

- Tương đối ít tác dụng không mong muốn

Vì vậy đã sinh ra lạm dụng thuốc. Nên tránh dùng cho các nhiễm khuẩn thông thường. Hãy

giành cho các nhiễm khuẩn nặng, khó trị như: Pseudomonas aeruginosa, tụ cầu vàng kháng

methicilin, E. coli và khuẩn gram (-) kháng trimethoprim- sulfamethoxazol.

2.7. Nhóm 5- nitro- imidazol

2.7.1. Nguồn gốc và tính chất

Là dẫn xuất tổng hợp, ít tan trong nước, không ion hóa ở pH sinh lý, khuếch tán nhanh qua

màng  sinh  học.  Lúc  đầu  (1960)  dùng  chống  đơn  bào  (trichomonas,  amip)  (xem  bài "thuốc

chữa amip"), sau đó (1970) thấy có tác dụng kháng khuẩn kỵ khí.

2.7.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Nitroimidazol có độc tính chọn lọc trên các vi khuẩn kỵ khí và cả các tế bào trong tình trạng

thiếu oxy. Trong các vi khuẩn này, nhóm nitro của thuốc bị khử bởi các protein vận chuyển

electron đặc biệt của vi khuẩn, tạo ra các sản phẩm độc, diệt được vi khuẩn, làm thay đổi cấu

trúc của ADN.

Phổ kháng khuẩn: mọi cầu khuẩn kỵ khí, trực khuẩn kỵ khí gram (-), trực khuẩn kỵ khí gram

(+) tạo được bào tử. Loại trực khuẩn kỵ khí gram (+) không tạo được bào tử thường kháng

được thuốc (propionibacterium).

2.7.3. Dược động học

Hấp thu nhanh qua tiêu hóa, ít  gắn vào protein huyết tương, thấm được vào mọi mô, kể cả

màng não, t/2 từ 9h (metronidazol) đến 14h (ornidazol). Thải trừ qua nước tiểu phần lớn dưới

dạng còn hoạt tính, làm nước tiểu có thể bị xẫm màu.

2.7.4. Độc tính

Buồn nôn, sần da, rối loạn thần kinh, giảm bạch cầu, hạ huyết áp.

2.7.5. Chế phẩm, cách dùng

Thường được dùng trong viêm màng trong tim,  apxe  não, dự phòng  nhiễm khuẩn sau phẫu

thuật vùng bụng- hố chậu...

Có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm b lactam và aminosid.

Metronidazol (Flagyl), ornidazol (Tiberal): uống 1,5g hoặc 30- 40 mg/ kg/ 24h.

(Xin xem thêm bài "thuốc chống amíp")

2.8. Sulfamid

Năm  1935   Domagk   đã   phát   hiện   ra   tính   kháng   khuẩn   của   một   phẩm   nhuộm   là

sulfamidochrysoidin  (Prontosil),  từ  đó  mở  ra  kỳ  nguyên  của  các  thuốc  chống  nhiễm  khuẩn

trước khi có penicilin.

2.8.1. Nguồn gốc và tính chất

Sulfamid đều là các chất tổng hợp, dẫn xuất của Sulfanilamid  do thay thế nhóm - NH2 hoặc

nhóm - SO2NH2. Là bột trắng, rất ít tan trong nước, dễ tan hơn trong huyết thanh và mật.

2.8.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

PABA (para amino  benzoic acid)  là nguồn nguyên liệu cần thiết cho vi khuẩn tổng hợp acid

folic để phát triển. Do có cấu trúc hóa học gần giống với PABA nên sulfamid đã tranh chấp

với PABA ngăn cản quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn.

Ngoài  ra,  sulfamid  còn  ức  chế  dihydrofolat  synthetase,  một  enzym  tham  gia  tổng  hợp  acid

folic (xem sơ đồ mục 2.9). Vì vậy sulfamid là chất kìm khuẩn. Tế bào động vật có vú và vi

khuẩn nào có thể sử dụng trực tiếp acid folic từ môi trường thì đều không chịu ảnh hưởng của

sulfamid.

Về mặt  lý thuyết, phổ kháng khuẩn của sulfamid rất rộng, gồm hầu hết các cầu khuẩn, trực

khuẩn gram (+) và (-). Nhưng hiện nay, tỷ lệ kháng thuốc và kháng chéo giữa các sulfamid

đang rất cao nên đã hạn chế việc sử dụng sulfamid rất nhiều. Vi khuẩn kháng thuốc bằng cách

tăng tổng hợp PABA hoặc giảm tính thấm với sulfamid.

2.8.3. Dược động học

- Các sulfamid được hấp thu nhanh qua dạ dày và ruột (trừ loại sulfaguanidin), 70- 80% liều

uống vào được máu, gắn với protein huyết tương 40- 80%, nồng độ tối đa đạt được sau 2- 4h.

- Từ máu, sulfamid khuếch tán rất dễ dàng vào các mô, vào dịch não tuỷ (bằng 1/2 hoặc tương

đương với nồng độ trong máu), qua rau thai, gây độc.

- Các quá trình chuyển hóa chủ yếu ở gan của sulfamid gồm:

. Acetyl hóa, từ 10- 50% tuỳ loại. Các sản phẩm acetyl hóa rất ít tan, dễ gây tai biến khi thải trừ qua thận. Các sulfamid mới có tỷ lệ acetyl hóa thấp (6-16%) và sản phẩm acetyl hóa lại dễ tan.

. Hợp với acid glucuronic (sulfadimethoxin), rất dễ tan

. Oxy hóa

 Thải trừ: chủ yếu qua thận (lọc qua cầu thận và bài xuất qua ống thận). Dẫn xuất acetyl hóa

(25- 60% trong nước tiểu) không tan, tạo tinh thể có thể gây đái máu hoặc vô niệu. Vì vậy,

cần uống nhiều nước (1g/ 0,5 lít).

* Phân loại sulfamid: Vì tác dụng của sulfamid đều giống nhau, việc điều trị dựa vào dược

động học của thuốc cho nên người ta chia các sulfamid làm 4 loại:

- Loại hấp thu nhanh, thải trừ nhanh: nồng độ tối đa trong máu sau uống là 2- 4h.      t/2=6-8h,

thải   trừ   95%   trong   24h.   Gồm   sulfadiazin,   sulfisoxazol   (Gantrisin),   sulfamethoxazol

(Gantazol). Dùng điều trị nhiễm khuẩn theo đường máu.

- Loại hấp thu rất ít: dùng chữa viêm ruột, viêm loét đại tràng. Gồm sufaguanidin (Ganidan),

salazosulfapyridin (Salazopyrin).

- Loại thải trừ chậm: duy trì được nồng độ điều trị trong máu lâu, t/2 có thể tới 7- 9 ngày nên

chỉ  cần uống  1  lần ngày.  Hiện dùng  sulfadoxin (Fanasil),  phối hợp  với pyrimethamin trong

Fansidar để dự phòng và điều trị sốt rét kháng cloroquin.

179 | P a g e

- Loại để dùng tại chỗ: ít hoặc khó tan trong nước. Dùng điều trị các vết thương tại chỗ (mắt,

vết bỏng) dưới dạng dung dịch hoặc kem. Có sulfacetamid, silver sulfadiazin, mafenid.

2.8.4. Độc tính

- Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy.

- Thận: do sulfamid ít tan và các dẫn xuất acetyl hóa kết tủa trong ống thận gây cơn đau bụng

thận, đái máu, vô niệu (điều trị, dự phòng bằng uống nhiều nước và base hóa nước tiểu). Viêm

ống kẽ thận do dị ứng.

-  Ngoài da:  các  biểu  hiện dị ứng  từ  nhẹ đến rất  nặng  như  hội chứng  Stevens-  Johnson,  hội

chứng Lyell. Thường gặp với loại sulfamid chậm.

- Máu: thiếu máu tan máu (do thiếu G6PD), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, suy tủy.

- Gan: tranh chấp với bilirubin để gắn vào protein huyết tương, dễ gây vàng da, độc. Không

dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em mới đẻ.

Không dùng cho người suy gan, suy thận, thiếu G6PD, địa tạng dị ứng.

2.8.5. Chế phẩm cách dùng

Do  có  nhiều độc  tính  và đã  có  kháng  sinh  thay thế,  sulfamid  ngày càng  ít  dùng  một  mình.

Thường phối hợp sulfamethoxazol với trimethoprim (xin xem phần sau).  Hiện còn được chỉ

định trong các trường hợp sau:

- Viêm đường tiết niệu:

. Sulfadiazin: viên nén 0,5g

. Sulfamethoxazol (Gantanol): viên nén 0,5g

Ngày đầu uống 2g ´ 4 lần; những ngày sau 1g ´ 4 lần. Uống từ 5- 10 ngày

- Nhiễm khuẩn tiêu hóa:

. Sulfaguanidin (Ganidan): viên nén 0,5g uống 3- 4g/ ngày

. Sulfasalazin (Azalin): viên nén 0,5g uống 3- 4 g/ ngày

- Dùng bôi tại chỗ:

. Bạc sulfadiazin (Silvaden): 10mg/ g kem bôi

2.9. Phối hợp sulfamid và trimethoprim

2.9.1. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Sơ đồ dưới đây cho thấy vị trí tác dụng của sulfamid và trimethoprim trong quá trình tổng hợp

acid folic. Hai thuốc ức chế tranh chấp với 2 enzym của vi khuẩn ở 2 khâu của quá trình tổng

hợp nên có tác dụng hiệp đồng mạnh hơn 20- 100 lần so với dùng sulfamid một mình.

Trimethoprim là một chất hóa học tổng hợp có tác dụng ức chế dihydrofolat reductase của vi

khuẩn 50.000- 100.000 lần mạnh hơn trên người, và ức chế trên enzym của ký sinh trùng sốt

rét 2000 lần mạnh hơn người.

Phổ kháng khuẩn rộng và chủng kháng lại ít hơn so với sulfamid. Có tác dụng diệt khuẩn trên

một số chủng. Không tác dụng trên Pseudomonas, S.perfringens, xoắn khuẩn.

2.9.2. Dược động học

Tỷ  lệ  lý tưởng  cho  hiệp  đồng  tác  dụng  của  nồng  độ thuốc trong  máu  của  sulfamethoxazol

(SMZ): trimethoprim (TMP) là 20: 1. Vì TMP hấp thu nhanh hơn SMZ (pic huyết thanh là 2

và  4h)  và  t/2   »  10h,  cho  nên  nếu  tỷ  lệ  SMZ:  TMP  trong  viên  thuốc  là  5:  1  (800  mg

sulfamethoxazol + 160 mg trimethoprim), sau khi uống, nồng độ trong máu sẽ đạt được tỷ lệ

20: 1(40 mg/ mL huyết tương sulfamethoxazol và 2 mg/ mL trimethoprim).

Cả 2 thuốc được hấp thu qua đường uống, phân phối tốt vào các mô (dịch não tuỷ, mật, tuyến

tiền liệt). Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với nồng độ còn hoạt tính.

2.9.3. Độc tính và chống chỉ định

Thuốc  phối  hợp  này có  tất  cả  các độc  tính  của  sulfamid.  Ngoài ra,  trên  những  người thiếu

folat, TMP có thể gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tỷ lệ bị ban cũng cao hơn.

Không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em mới đẻ (nhất là đẻ non)

2.9.4. Chế phẩm và cách dùng

Thuốc  kết  hợp  được  chỉ định  chính  trong  nhiễm  khuẩn tiết  niệu,  tai-  mũi-  họng,  đường  hô

hấp, đường tiêu hóa (thương hàn, tả), bệnh hoa liễu (clamydia)

- Phối hợp  trimethoprim + sulfamethoxazol:

. Viên Bactrim, Cotrimoxazol, gồm trimethoprim (80 hoặc 160 mg) và sulfamethoxazol (400 hoặc 800 mg). Liều thường dùng là 4- 6 viên (loại 80 mg TMP + 400 mg SMZ), uống trong 10 ngày

. Dịch treo: trong 5 mL có 400 mg TMP + 200 mg SMZ. Dùng cho trẻ em.

. Dịch tiêm truyền: TMP 80 mg + SMZ 400 mg trong ống 5 mL. Hoà trong 125 mL dextrose 5% truyền tĩnh mạch trong 60- 90 phút.

3. MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH

3.1. Nguyên tắc dùng kháng sinh

1.   Chỉ dùng kháng sinh cho nhiễm khuẩn. Không dùng cho nhiễm virus (có loại riêng).

Dùng càng sớm càng tốt.

2.   Chỉ định theo phổ tác dụng. Nếu nhiễm khuẩn đã xác định, dùng kháng sinh phổ hẹp.

3.   Dùng đủ liều để đạt được nồng độ đủ và ổn định. Không dùng liều tăng dần.

4.   Dùng đủ thời gian: trên cơ thể nhiễm khuẩn, vi khuẩn ở nhiều giai đoạn khác nhau với

kháng sinh. Nếu sau 2 ngày dùng kháng sinh, sốt không giảm, cần thay hoặc phối hợp

kháng sinh. Khi điều trị đã hết sốt, vẫn cần cho thêm kháng sinh 2- 3 ngày nữa.

Nói chung, các nhiễm khuẩn cấp, cho kháng sinh 5- 7 ngày. Các nhiễm khuẩn đặc biệt, dùng

lâu hơn, như: viêm nội tâm mạc Osler, nhiễm khuẩn tiết niệu (viêm bể thận): 2- 4 tuần; viêm

tuyến nhiếp hộ: 2 tháng; nhiễm khuẩn khớp háng: 3- 6 tháng; nhiễm lao: 9 tháng...

5.   Chọn thuốc theo dược động học (hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ) phụ thuộc

vào nơi nhiễm khuẩn và tình trạng bệnh nhân.

6.   Cần phối hợp với biện pháp điều trị khác: khi nhiễm khuẩn có ổ mủ, hoại tử mô, vật lạ

(sỏi) thì cho kháng sinh phải kèm theo thông mủ, phẫu thuật.

3.2. Những nguyên nhân thất bại trong việc dùng kháng sinh

1.   Chọn kháng sinh không đúng phổ tác dụng

2.   Kháng  sinh  không  đạt  được  tới  ngưỡng  tác  dụng  tại  ổ  nhiễm  khuẩn,  do  liều  lượng

không hợp lý, do dược động học không thích hợp, do tương tác thuốc làm giảm tác

dụng của kháng sinh

3.   Do vi khuẩn đã kháng thuốc. Cần thay kháng sinh khác hoặc phối hợp kháng sinh.

3.3. Vi khuẩn kháng kháng sinh

3.3.1. Kháng tự nhiên: vi khuẩn đã có tính kháng từ trước khi tiếp xúc với kháng sinh, như

sản xuất b lactamase, cấu trúc của thành vi khuẩn không thấm với kháng sinh.

3.3.2. Kháng mắc phải: vi khuẩn đang nhậy cảm với kháng sinh, sau một thời gian tiếp xúc,

trở thành không nhậy cảm nữa, do:

* Đột biến hoặc kháng qua nhiễm sắc thể.

Mọi vi khuẩn đều có "protein đích" để gắn với kháng sinh cụ thể tại ribosom, DNA gyrase, RNA polymerase... Do đột biến, các "protein đích" đã thay đổi, không gắn kháng sinh nữa.

*Kháng qua plasmid: có nhiều dạng. Thường là sản xuất các enzym làm bất hoạt kháng sinh, hoặc giảm ái lực của kháng sinh với "protein đích", hoặc thay đổi đường chuyển hóa.

Vi khuẩn  kháng  kháng  sinh  có  thể  phát  triển  sự  kháng  chéo  với  kháng  sinh  trong  cùng  họ.

Qua plasmid có thể kháng nhiều loại kháng sinh một lúc. Người lần đầu nếu nhiễm vi khuẩn đã kháng kháng sinh, mặc dầu chưa dùng kháng sinh bao giờ đã có kháng kháng sinh ngay.

Loại kháng  mắc phải thường  là do  dùng kháng sinh không đúng liều  hoặc lạm dụng thuốc, đang gây một trở ngại rất lớn cho việc điều trị.

3.4. Phối hợp kháng sinh

3.4.1. Chỉ định phối hợp kháng sinh

1.   Nhiễm 2 hoặc nhiều vi khuẩn một lúc

2.   Nhiễm khuẩn nặng mà nguyên nhân chưa rõ

3.   Sử dụng tác dụng hiệp đồng làm tăng hoạt tính kháng sinh trong một số nhiễm khuẩn đặc biệt:

. Viêm nội tâm mạc: penicilin + streptomycin

. Trimethoprim + sulfamethoxazol

. Kháng sinh b lactam + chất ức chế lactamase

      4. Phòng ngừa xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh.

Chỉ phối hợp kháng sinh cho một số ít các trường hợp nhiễm khuẩn trong bệnh viện như cầu

khuẩn ruột, một  số trực khuẩn gram (-)  (trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn một  loại Serratia,

Enterobacter, Citrobacter…).

3.4.2. Nhược điểm của phối hợp kháng sinh

Khi thầy thuốc không hiểu rõ và phối hợp không đúng sẽ:

. Dễ gây kháng do sự chọn lựa của vi khuẩn

. Tăng độc tính của kháng sinh

. Hiệp đồng đối kháng

. Giá thành điều trị cao

Nói chung, nên hạn chế phối hợp vì đã có kháng sinh phổ rộng

3.4.3. Một số nhiễm khuẩn thường gặp và cách chọn kháng sinh.

Bảng giới thiệu một số cách lựa chọn kháng sinh.

Bảng 14.2.Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn

Vi khuẩn Bệnh

Thuốc được chọn

Thứ nhất

Thứ hai

Thứ ba

Cầu       khuẩn Gr(+)

Tụ cầu vàng

Áp xe

Nhiễm      khuẩn huyết

Viêm   nội   tâm mạc

Viêm phổi

Viêm      xương- tuỷ

Oxacillin

Nafcillin

Cephalosporin I

Vancomycin

Clindamycin

Erythromycin

Trim+sulfamethoxazol

Ciprofloxacin  +rifampin

Liên  cầu  sinh mủ (nhóm A)

Viêm họng

Viêm   tai   giữa, xoang

Viêm phổi

Nhiễm      khuẩn huyết

Penicilin

Amoxicilin

Cephalosporin I

Vancomycin

Erythromycin

Clindamycin

Streptococcus viridans

Viêm   nội   tâm mạc

Nhiễm  khuẩn huyết

Penicilin G

Gentamycin

Ceptriaxon (III)

Vancomycin

Phế cầu Viêm phổi

Viêm khớp

Viêm xoang

Viêm tai

Penicilin

Amoxicilin

Cephalosporin I

TMP- SMZ

Chloramphenicol macrolid

Clindamycin

Cầu       khuẩn Gr(-)

Moraxella catarrhalis

Viêm tai

Viêm xoang

Viêm phổi

Amox+clavulanat

Ampi+sulbactam

TMP + SMZ

Cephalosporin II- III

Ciprofloxacin

Tetracyclin

Erythromycin

Neisseria meningitis

Pen.           G-Rifampin

Ceft.    Cefot.minocyclin

Ciprofloxacin

Trựckhuẩn Gr(+)

Corynebacterium diphteriae

Viêm họng

Viêm phổi

Viêm  thanh  phế quản

Erythromycin    Clindamycin     Cephalosporrin I

Rifampin

Corynebacterium   species,   ái khí

Viêm   nội   tâm mạc

Nhiễm      khuẩn  huyết

Penicilin G + aminoglycosid

Vancomycin

Rifampicin +

penicilin G

Ampicilin +

sullactam

Trực      khuẩn Gr(-)

 Escheria coli

Nhiễm      khuẩntiết niệu

TMP- SMZ

Ciprofloxacin

Ampi+Aminogl

Pen  +  ức  chế

penicilinase

Aminoglycosid

Aztreonam

Nitrofurantoin

Doxycycline

Proteus

Nhiễm      khuẩn tiết niệu

Ampi/ Amox    Cephalosporin

Aminoglycos

Ciprofloxacin    hoặc

Ofloxacinid

Pseudomonas

aeruginosa

Nhiễm      khuẩntiết niệu

Viêm phổi

Nhiễm      khuẩnhuyết

Pen. phổ rộng

Ceftazidim

Ciprofloxacin

Pen.phổ rộng

Aminoglycosid

Aminoglycosid

Aztreonam

Ceftazidim  +Aminogl

Ciprofloxacin

Imipenem

Imipenem + aminogl

Aztreonam  +aminoglycosid

Salmonella          Thương hàn

Phó thương hàn

Nhiễm      khuẩn

huyết

Ciprofloxacin

Ceftriaxon

TMP + SMZ

Ampicilin          Chloramphenicol

Shigella Viêm ruột cấp        Ciprofloxacin    TMP + SMZ     Amoxicilin

Hemophilus

influeuzae

Viêm tai giữa

Viêm xoang

Viêm phổi

TMP + SMZ

Amoxicilin +clavulinat

Cefuroxim

Amox/ Ampi

Ciprofloxacin

Azithromycin

Vibrio

cholerae

Tả

Doxycyclin

Ciprofloxacin

TMP + SMZ     Chloramphenicol

CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ

1.   Trong các thuốc dưới đây, thuốc nào là kháng sinh? Kháng sinh diệt khuẩn? Kháng sinh kìm khuẩn?

Penicilin, Streptomycin, Sulfonamid, Iod, Tetracyclin, Erythromycin, Thuốc tím (KMnO4), Quinolon, Phenol.

2.   Hãy phân loại nhóm õ lactam theo cấu trúc hóa học và nêu đặc điểm.

3.   Hãy phân tích cơ chế tác dụng và tác dụng của Penicilin và Cephalosporin.

4.   Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của aminoglycosid.

5.   Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của:

-    Nhóm cloramphenicol

-    Nhóm tetracyclin

-    Nhóm macrolid

-    Nhóm quinolon

-    Thuốc phối hợp sulfamid- trimethoprim

-    Nhóm 5- nitro imidazol.

6.   Hãy  phân  biệt  độc  tính  của  các  nhóm  kháng  sinh  õ  –  lactam,  aminoglycosid, cloramphenicol, tetracyclin và quinolon.

7.   Trình bày 6 nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn và hợp lý.

8.   Phân tích các nguyên nhân thất bại trong việc dùng kháng sinh và cách khắc phục.