Vì giết chóc quá nhiều, rốt cuộc Võ Tắc Thiên nắm được quyền chính, nhưng bà cảm nhận được sự cô độc bởi không còn ai thân thiết bên mình trừ những tên nịnh thần, là vật cho bà lợi dụng mà thôi. Có lẽ con người tàn nhẫn vô thiên ấy cũng có lúc hối hận, đột ngột phong cho Võ Thừa Tự làm lễ bộ thượng thư rồi chớp nhoáng thăng lên tể tướng. Đồng thời, Võ Tắc Thiên còn ưu ái với họ Võ mà trước kia bà thẳng tay tàn sát, cho lập miếu thờ tổ tiên 5 đời họ Võ ở Văn Thủy, ban phong tước hiệu rất rộng rãi. Bùi Viêm tỏ ra không bằng lòng, nói với Võ Tắc Thiên: "Chức tước là để đền đáp cho người có công lao, nay thái hậu ban phong cho cả những người họ Võ không hề có công cán gì thì tất thiên hạ sẽ chê cười như Lã hậu thời nhà Hán vậy!".

Võ Tắc Thiên rất tức giận, mắng Bùi Viêm: "Trước kia Lã hậu ban chức tước loạn xạ cho họ hàng, nhưng tất cả còn sống. Ta đây chỉ ban cho người đã chết thì có sao đâu! Ngươi đừng nhiều lời cản trở", rồi bà vẫn tiếp tục ban phong danh hiệu cho tổ tiên họ Võ, không cần xem xét có xứng đáng hay không.

Bùi Viêm ngay tình, không biết rằng đối với 1 người nhỏ nhen, hà khắc như Võ Tắc Thiên thì đã có tội rồi vậy, và cái giá phải trả cho 1 lần vô tình là tan xương nát thịt do sự yêu ghét vô chừng của người đàn bà có bề ngoài cực kì yêu mị nhưng bề trong tàn nhẫn còn hơn rắn độc. Trong khi Võ Tắc Thiên yên trí với việc thanh trừng của mình thì nội bộ hoàng tộc họ Lý xảy ra nhiều biến động âm thầm. Họ Lý biết rằng, với sự phế truất đế vương quá dễ dàng như trò chơi, 1 ngày nào đó họ Lý sẽ không còn ngôi trên ngai vàng được nữa, bắt đầu liên kết với các đại thần để mưu toan lật ngược thế cờ. Người đầu tiên có can đảm đứng lên dựng cờ chiêu binh mải mã, chống lại Võ Tắc Thiên là Từ Kính Nghiệp. Vốn là họ Từ, nhưng từ đời ông tổ là Từ Thế Tích đã có nhiều công lao hãn mã, kiến lập nhà Đường nên được đặc cách cải sang họ Lý. Khi Lý Kính Nghiệp làm thứ sử My Châu đã có những lời nói không phục việc lộng quyền của Võ Tắc Thiên, nên bà ta biếm đi làm tư mã Liễu Châu. Lý Kính Nghiệp tự biết nếu không hành động ngay, thì trước sau gì Võ Tắc Thiên cũng hạ độc thủ với mình. Liên kết với các quan cũng bị biếm như Đường Chi Kỳ, Lạc Tân Vương, Đỗ Cầu Nhân cùng nhau chiêu mộ binh mã nổi dậy ở Dương Châu. Lý Kính Nghiệp tự xưng là Khương phục Thượng tướng, Lý Kính Nghiệp cũng khôn khéo lấy danh nghĩa của Lư Lăng Vương ra sức chiêu mộ quân binh, chẳng bao lâu đã quy tụ được hơn 10 vạn. Thấy thanh thế đã đủ sức, Lý Kính Nghiệp liền sai Lạc Tân Vương viết hịch kể tội Võ Tắc Thiên: Võ thị ngụy giả lâm triều, xuất thân hàn vi, hành sự độc đoán. Lúc xưa vốn hầu hạ Thái Tông, sau lại mê hoặc Cao Tông, uế loạn cung vi, ra tay tàn nhẫn, giết anh chém em, đầy ải thái tử, trọng dụng gian thần, nhân thần đều oán, trời đất chẳng dung. Nay lòng còn ác hiểm, trộm ngó ngôi cao, thiên hạ điêu linh, lòng người ly tán.

Võ Tắc Thiên tuy chưa bao giờ ra chiến trường giao tranh, nhưng đầu óc rất nhạy bén. Biết rằng phe nổi dậy vốn chỉ ô hợp, không đủ sức mạnh thuyết phục quần thần nên lập tức sai Vệ đại tướng quân Lý Hiếu Dật dẫn 3 vạn đại quân đến Dương Châu tiêu diệt. Quả nhiên tiên liệu của Võ Tắc Thiên không sai, các bộ tướng của Lý Kính Nghiệp dù có tài năng nhưng lại không đồng lòng về phương sách: người thì chủ trương phải đánh thẳng về Lạc Dương, người lo xa khuyên nên dời về Kim Lăng, nhờ vào thế hiểm trở của Trường Giang mà củng cố trước, rồi sau đó tiến đánh Thường Châu, Nhuận Châu, mở rộng thế lực rồi mới thu phục Trung nguyên. Lý Kính Nghiệp chẳng biết theo ý kiến nào, lúc thì tiến quân đến Giang Nam, khi lại theo Lý Kính Tú đóng quân ở Hoài Âm. Nội tình còn đang bất nhất thì Lý Hiếu Dật thừa cơ hội chỉnh đốn quân mã, tấn công thắng lợi cánh quân ở Lương Sơn rồi mới quay về tiêu diệt Lý Kính Tú. Thấy Lý Kính Nghiệp không trở tay kịp, Lý Hiếu Dật thừa cơ hội dùng hết lực lượng, dùng hỏa công đánh 1 trận thẳng vào trung quân của phe nổi dậy. Lý Kính Nghiệp cố chống cự nhưng cuối cùng đại bại, quân tướng chết vô số, đành dẫn vợ con chạy ra hướng biển đông toan tìm đường trốn sang Cao Ly, nhưng giữa đường bị bộ hạ nổi loạn, giết chết cả 2 cha con cùng với Lạc Tân Vương. Cuộc nổi dậy này chưa đến 2 tháng đã bị dẹp yên. Tuy thấy Lý Kính Nghiệp thất bại quá nhanh, nhưng các tôn thất nhà Đường cũng không thể ngồi yên, ngầm chiêu binh mải mã chờ thời cơ. 

Nhân lúc Võ Thừa Tự biết rõ tâm ý của Võ Tắc Thiên, lén sai 1 người khắc lên tảng đá trắng ngoài bờ sông Lạc Thủy mấy chữ: thánh mẫu xuống trần làm người, hưng thịnh ngôi đế muôn năm, rồi lại xúi giục 1 người khác tên là Đường Đồng Thái đem tảng đá đồng ấy về kinh dâng cho Võ Tắc Thiên. Trong lòng đang nung nấu ý đồ làm 1 nữ hoàng đế đầu tiên của Trung Quốc, Võ Tắc Thiên được tảng đá ấy hết sức mừng rỡ, chẳng cần truy cứu xem lai lịch ra sao, lập tức đặt tên là Bảo đồ, rồi ấn định ngày tạ Thái miếu để lên ngôi cửu ngũ, tự gia phong cho mình là Thánh mẫu thần hoàng, chưa chính thức gọi là hoàng đế nhưng ai cũng biết chỉ khác cái tên mà thôi.

Thấy cơ nghiệp tổ tiên lung lay sắp tới ngày sụp đổ, các tông thất nhà Đường liền công khai khởi binh, hầu hết là con cháu họ Lý, mạnh nhất là Lang nha vương Lý Xung. Đầu tiên quân số của Lý Xung rất ít ỏi, nhưng về sau được Lý Trinh ở Dự Châu tiếp trợ nên thanh thế trở thành hùng hậu. Võ Tắc Thiên rất ngại, nếu để lâu thì quân khởi nghĩa càng bành trướng thêm, vội vã sai Khâu Thần Tích thống lĩnh hơn 10 vạn quân tiến đánh. Lý Trinh không sao chống cự với số đông, cầu cứu khắp nơi mà không 1 tông thất nhà Đường nào trợ giúp kịp, đành thất bại và chết trong đám loạn quân. Nhận ra các tông thất không có sự liên kết chặt chẽ, Võ Tắc Thiên đồng thời ra tay: một mặt sai quân đánh dẹp khắp nơi, mặt khác lấy nhiều tội danh nhỏ nhặt tiêu diệt hầu hết các tông thất nhà Đường còn ở kinh thành. Qua cuộc tàn sát này, hầu như tông thất nhà Đường chỉ còn lại vài ba đứa trẻ con hoặc người bị bệnh tật. Dưới bàn tay tàn bạo của Võ Tắc Thiên, nguyên khí nhà Đường tổn thất rất nặng nề, sau này không sao khôi phục lại được như trước nữa. Khi đã trừ diệt được chống đối, Võ Tắc Thiên xúi giục nịnh thần cùng nhau dâng biểu, đứng đầu là Thị ngự sử Truyền Du Nghệ, thay mặt cho hơn 900 quan viên thỉnh cầu Võ Tắc Thiên đổi triều đại thành nhà Chu. Võ Tắc Thiên giả vờ như chưa chịu chấp nhận nhưng rất vừa ý, ban thưởng và thăng chức cho Truyền Du Nghệ. Bà làm bộ cho tới khi các đạo sĩ ở Bắc Môn học sĩ lôi kéo hơn 6 vạn sa môn, 1 lần nữa dâng biểu xin thái hậu nghe theo lời thỉnh cầu của Truyền Du Nghệ mới ưng chịu, nhưng vẫn nói hãy chờ ngày lành tháng tốt, làm bộ để quần thần không còn lý do dị nghị. Duệ Tông thấy thời thế không sao lật ngược được, cố gắng lắm chỉ càng thiệt thân nên cũng dâng tấu xin thay đổi, xin được đổi thành họ Võ. Thấy không còn thế lực nào cản trở phá rối, Võ Tắc Thiên liền thượng lên Tắc thiên môn lâu, ban bố chiếu thư đổi nhà Đường thành nhà Chu, đại xá thiên hạ và tự xưng là thánh thần hoàng đế, còn Duệ Tông được ơn mưa móc, đổi thành họ Võ, coi sóc thất miếu trong kinh đô. Triềuđình nhà Đường đến đây tạm chấm dứt.