Mario & Luigi embarquent dans une toute nouvelle aventure!

Après avoir sauvé le Royaume Champignon pour la énième fois, les deux frères se font contacter par le Professeur K.Tastroff pour l'accompagner dans une expédition scientifique! Les voilà en route pour l'ancien Royaume Champignon maintenant à l'abandon!

Ils seront aidés par Viviane la sorcière, portant une étrange amulette magique, ainsi que par Toad le conducteur courageux de la K-Tastroff Mobile!

Ensemble, ils partent pour leur plus grande aventure jusqu'à ce jour!

Mushroom Falls est un endroit plein de secrets et de danger.

 Il cache l'indice d'une terrible énigme écrite dans un journal qu'ils y trouvèrent: toutes leurs aventures ne seraient-elles qu'une vulgaire mise en scène?