Năm 1639, Trương Hiến Trung lại nổi dậy khởi nghĩa ở Cốc Thành, Hà Bắc. Nguyên do là trước kia, Trương Hiến Trung nhận lệnh chiêu an ở Cốc Thành không phải là thực lòng đầu hàng, mà là để ngầm tích lũy lương thực cho cuộc nổi dậy sau này. Các tướng Minh phát giác được ý đồ đó, chuẩn bị đem quân tới đàn áp. Trương Hiến Trung ra tay trước, giết luôn huyện lệnh của triều Minh ở Cốc Thành, đốt cháy dinh quan, rồi giương cờ khởi nghĩa. Không lâu sau, La Nhữ Tài cũng khởi nghĩa hưởng ứng. Tổng binh triều Minh là Tả Lương Ngọc đem quân tiến công, bị Trương Hiến Trung đánh cho bại trận, chỉ còn mấy trăm tàn binh bại tướng chạy thoát. Sùng Trinh Đế nổi giận, lập tức cách chức chủ soái Hùng Văn Xán và tổng binh Tả Lương Ngọc, rồi cử binh bộ thượng thư Dương Tự Xương tới Hồ Quảng vây đánh Trương Hiến Trung.

Dương Tự Xương mang theo Thượng Phương bảo kiếm của Sùng Trinh Đế, dẫn 10 vạn người ngựa oai phong lẫm liệt tiến tới Tương Dương. Xương cử Tả Lương Ngọc và 1 số tướng khác dẫn quân bao vây chặt nghĩa quân. Khi Trương Hiến Trung dẫn quân di chuyển tới núi Mã Não, trong hàng ngũ có 1 tên gian trà trộn vào, dẫn nghĩa quân vào vòng vây, bị quân Tả Lương Ngọc đánh thua, tổn thất nhiều lực lượng, cả vợ và con của Trương Hiến Trung cũng bị bắt. Trương Hiến Trung dẫn 1000 kỵ binh, từ Hồ Bắc di chuyển tới Tứ Xuyên, Dương Tự Xương bám sát truy kích, dời sở chỉ huy đến Trùng Khánh, chuẩn bị tiêu diệt nghĩa quân tại Tứ Xuyên. Xương cho yết bảng khắp nơi, nói ai bắt được Trương Hiến Trung sẽ được thưởng 1 vạn lạng vàng và phong tước hầu. Ngờ đâu hôm sau, ngay tại sở chỉ huy của Dương Tự Xương, xuất hiện rất nhiều biểu ngữ, viết: "Ai chém được đầu Dương Tự Xương, sẽ được thưởng ba tiền". (Ý khinh bỉ, nói chiếc đầu của hắn không đáng giá gì).

Dương Tự Xương phái quân đi khắp nơi truy lùng, nhưng quân khởi nghĩa của Trương Hiến Trung lúc ở phía đông, lúc ở phía tây khiến quân triều đình loay hoay vất vả, luôn xoay như chong chóng. Mãi tới đầu năm sau, quân triều đình mới đối mặt với nghĩa quân ở huyện Khai. Khi các tướng Minh là Mãnh Như Hổ và Lưu Sĩ Kiệt dẫn toán quân mệt nhọc đuổi tới thì nghĩa quân của Trương Hiến Trung lại vòng ra đằng sau, từ trên núi hò hét xông xuống. Toàn bộ quân triều đình tan tác, Lưu Sĩ Kiệt bị giết, còn Mãnh Như Hổ khó khăn lắm mới chạy thoát. Nghĩa quân đánh lui kẻ địch, cùng nhau vỗ tay cao giọng hát:

"Trước có Thiệu tuần phủ (chỉ tuần phủ Tứ Xuyên Thiệu Tiệp Xuân)

Xoay quanh như khiêu vũ.

Sau có Liêu giám quân (chỉ giám quân Liêu Đại Hanh)

Bám theo ta từng lũ

Dương Các Bộ tài cao (chỉ binh bộ thượng thư Dương Tự Xương)

Chỉ cách ta ba bộ".

Bài ca đó truyền tới tai quân Minh, khiến Dương Tự Xương dở khóc dở cười.

Năm 1641, Trương Hiến Trung phát hiện Dương Tự Xương bố trí quân chủ lực ở cả Tứ Xuyên, còn Tương Dương rất mỏng yếu, liền bất ngờ dẫn quân rời Tứ Xuyên, di chuyển về phía đông với tốc độ hành quân ba, bốn trăm dặm trong 1 ngày đêm, bỏ đại quân Dương Tự Xương tụt lại phía sau rất xa. Tới Tương Dương thuộc Hồ Bắc, gặp 1 toán quân Minh cản đường. Trương Hiến Trung để La Nhữ Tài đối phó , còn mình dẫn quân tinh nhuệ vượt thẳng tới Tương Dương. Dương Tự Xương đang ở Trùng Khánh nhận được tin, vội phái người tới Tương Dương, truyền lệnh cho quân Minh ở đó phải bố phòng nghiêm mật. Ngờ đâu, phái viên đi nửa đường đã bị nghĩa quân bắt giữ. Nghĩa quân khám thấy trong người phái viên có lệnh bài, công văn, trên có đóng đại ấn của Dương Tự Xương. Trương Hiến Trung gọi con nuôi là Lý Định Quốc tới, sai hóa trang làm phái viên của Dương Tự Xương, dẫn mấy "tùy tùng", đem lệnh bài, công văn về Tương Dương. Bọn họ tới thành Tương Dương lúc đêm tối, liền gọi quân giữ thành mở cửa. Quân giữ thành thấy nói là phái viên của Dương Các bộ, lại thấy có đủ lệnh bài, công văn nên không nghi ngờ gì, liền cho họ vào thành. Ngay đêm hôm ấy, những người ấy lẻn đi đốt lửa ở mấy nơi trong thành. Dân trong thành nửa đêm đang ngủ say, thấy lửa cháy khắp nơi, thì hoảng hốt, rối loạn. Nhân tình hình đó, quân khởi nghĩa mở cửa thành, đưa đại đội binh mã tiến vào. Quân triều đình không sao đối phó được nữa.

Sau khi chiếm được thành, nghĩa quân mở cửa nhà giam, cứu được nhiều binh lính và người nhà nghĩa quân bị giam giữ. Một cánh quân tới ngay Tương Vương phủ, bắt sống Tương vương Chu Dực Minh. Trương Hiến Trung ngồi trong đại sảnh của Tương Vương phủ, gọi lính giải Chu Dực Minh tới. Chu Dực Minh sợ run cầm cập, quì dưới đất xin tha. Trương Hiến Trung nói: "Ta không cần cái gì khác, chỉ cần cái đầu ngươi, có việc?".

Chu Dực Minh nghe nói bị đem giết thì dập đầu lia lịa, van xin: "Trong cung của tôi có nhiều vàng bạc châu báu, cúi xin Thiên tuế sử dụng, chỉ xin tha cho cái mạng hèn này!".

Trương Hiến Trung cười ha hả, nói: "Ta đã chiếm được Tương Dương, thì vàng bạc, châu báu chẳng lẽ lại không thuộc về ta? Có điều, không có cái đầu của ngươi thì Dương Tự Xương chết sao nổi?". Nói xong, thét binh sĩ lôi Chu Dực Minh xuống thềm, chém đầu.

Sau đó, Trương Hiến Trung cho đi kiểm kê, thấy vô số lương thực, binh khí do Dương Tự Xương tàng trữ ở đó. Ông hạ lệnh đem mười mấy vạn lạng bạc trong Tương Vương phủ phân phát cho dân nghèo. Trăm họ thấy Tương vương tàn ác đã bị xử tội, đều hân hoan phấn khởi, ca ngợi nghĩa quân. Tin Tương Dương thất thủ truyền tới Tứ Xuyên, Dương Tự Xương sợ hãi rụng rời. Toàn bộ kế hoạch vây diệt nghĩa quân mà ông ta tốn bao công sức sắp đặt đã hoàn toàn sụp đổ. Đặc biệt là hành động nhanh chóng, xuất quỷ nhập thần của Trương Hiến Trung diễn ra ngay trước mũi mình, khiến 1 cứ điểm quan trọng bị mất, 1 phiên vương bị giết, thì biết trình bày với Sùng Trinh Đế sao đây?

Dương Tự Xương kinh hồn lạc phách, từ Tứ Xuyên chuồn về Hồ Bắc, vừa tới Sa Thi, lại nhận được 1 tin dữ nữa: quân khởi nghĩa của Lý Tự Thành rời vùng núi Thương Lạc, chỉnh đốn lại đội ngũ, nhân lúc Hà Nam không có binh lực phòng thủ, tiến chiếm Lạc Dương, giết chết Phúc vương Chu Thường Tuân. Sự kiện này khiến Dương Tự Xương vừa kinh ngạc vừa sợ hãi. Ông ta nghĩ đi nghĩ lại, không tìm ra đường thoát, đành tự sát.