Trong khi Hồng Cân quân của Lưu Phúc Thông tiến lên phía bắc, thì cánh quân Hồng Cân quân của Quách Tử Hưng càng phát triển lớn mạnh. Quách Tử Hưng nguyên quán là 1 tài chủ ở Định Viễn (nay thuộc An Huy), vì xuất thân thấp kém nên thường bị quan lại địa phương chèn ép hạch sách. Ông bực bội, liền tham gia Bạch Liên hội, đem hết tiền của trong nhà, mở tiệc rượu, kết giao với anh hùng hảo hán, chỉ chờ cơ hội là giết bọn tham quan ô lại cho bỏ tức. Năm 1352, tức là năm thứ 2 sau khi cuộc khởi nghĩa của Lưu Phúc Thông, Quách Tử Hưng thấy thời cơ đã chín, liền cùng 4 người bạn dẫn đầu mấy ngàn thanh niên, nhân đêm tối đánh vào thành Hào Châu, giết quan châu, chiếm lấy Hào Châu, tuyên bố khởi nghĩa. Quách Tử Hưng và 4 người bạn đều xưng là nguyên soái. Đại tướng Nguyên là Triệt Lý Bất Hoa đem quân vây đánh Hào Châu. Triệt Lý Bất Hoa sợ Hồng Cân quân nên không dám đánh thành, chỉ hạ trại ngoài xa, rồi sai quân lính đi bắt 1 số dân ngoài thành, giả làm tù binh, nộp lên cấp trên lĩnh thưởng. Dân ngoài thành gặp tai họa, sống không nổi, liền đua nhau vào thành theo Quách Tử Hưng. Vì vậy, đội ngũ của Quách Tử Hưng ngày càng lớn mạnh.

Một buổi tối, Hồng Cân quân Hào Châu đang đi tuần cạnh cửa thành, bỗng thấy 1 nhà sư trẻ đi tới, nói xin đi theo Hồng Cân quân. Lính canh cửa ngờ đó là gian tế do quân Nguyên phái tới thám thính, liền trói lại, rồi báo cáo với Quách Tử Hưng. Quách Tử Hưng nghĩ đó có thể là 1 hảo hán tới xin gia nhập nghĩa quân, liền đích thân cưỡi ngựa ra cửa thành xem xét. Ông thấy nhà sư bị trói, tuy quần áo rách rưới, nhưng người cao lớn vạm vỡ, mày rậm mắt sáng. Nhìn thấy thế, Quách Tử Hưng đã có cảm tình, lập tức hạ lệnh cởi trói rồi dẫn vào nguyên soái phủ. Nhà sư trẻ tuổi đến theo Quách Tử Hưng đó, tên là Chu Nguyên Chương, cha ông là 1 nông dân nghèo khổ ở Chung Ly, Hào Châu (nay là phía đông Phượng Dương, An Huy). Năm Chu Nguyên Chương 17 tuổi, vùng Hà Bắc bị hạn hán và sâu hoại nghiêm trọng, tiếp sau đó là nạn dịch tràn lan. Cha, mẹ và người anh lớn của Chu Nguyên Chương đều chết vì mắc bệnh dịch, chỉ còn lại Chu Nguyên Chương và người anh thứ 2, không có tiền mua áo quan. May nhờ có hàng xóm thương tình giúp đỡ, mới mai táng được cho cha, mẹ và anh. Mồ côi cha mẹ, Chu Nguyên Chương không còn chỗ nương tựa. Một người hàng xóm khuyên ông nên tới chùa Hoàng Giác làm chú tiểu để kiếm cơm ăn. Chu Nguyên Chương liền xuất gia. Làm chú tiểu trong chùa thực chất là kẻ bị sai phái làm mọi việc vặt. Hàng ngày, Chu Nguyên Chương phải hầu hạ sư phụ, sư huynh, thức khuya dậy sớm, quét tước, thắp hương, đánh chuông, làm bếp. Cuộc sống rất vất vả. Nhưng, trong những ngày đó, muốn kiếm cơm ăn trong chùa Hoàng Giác cũng không phải dễ. Vì chùa Hoàng Giác sống nhờ việc thu tô của dân, mà năm đó thiên tai nghiêm trọng, không thu được tô. Chu Nguyên Chương vào chùa được 50 ngày thì chùa hết lương, sư phụ và các sư huynh phải lần lượt phải rời chùa đi khất thực. Chi Nguyên Chương cũng được cử đi, mang theo mõ gỗ và bát đi xin ăn lang thang khắp vùng Hoài Tây. Ba năm sau, tình hình thiên tai ở Hào Châu dịu xuống, ông mới trở về chùa Hoàng Giác.

Một năm sau nữa, khởi nghĩa Hồng Cân quân bùng nổ. Ở trong chùa, Chu Nguyên Chương liên tục nghe mọi tin đồn từ bên ngoài, nào là Lưu Phúc Thông đã chiếm Dĩnh Châu, nào là Chi Ma Lý đã chiếm Từ Châu. Đến cuối năm, lại nghe tin Hào Châu cũng bị Hồng Cân quân chiếm. Từ lâu, Chu Nguyên Chương đã nghe nói tới câu chuyện Phật Di Lặc sắp xuống trần cứu nhân độ thế, nay lại thấy Hồng Cân quân nổi dậy khắp nơi, quân Nguyên thua trận chạy dài, thì nghĩ: ngày người nghèo đổi đời đã tới. Ông liền rời chùa Hoàng Giác, tới Hào Châu theo Quách Tử Hưng. Quách Tử Hưng hỏi chuyện Chu Nguyên Chương, thấy ông ăn nói lanh lợi thì rất yêu mến, lập tức bảo ông cởi bỏ áo tu hành, thay mặc binh phục, giữ luôn bên cạnh làm thân binh trưởng. Sau khi tham gia quân khởi nghĩa, Chu Nguyên Chương tỏ rõ ngay tài năng của mình. Ông đánh trận vừa dũng cảm vừa có mưu kế, Quách Tử Hưng coi ông là người tâm phúc, trước mỗi trận đánh bao giờ cũng bàn bạc với ông. Danh tiếng của Chu Nguyên Chương trong nghĩa quân dần dần lên cao. Quách Tử Hưng có người bạn thân họ Mã bị ốm chết năm Quách Tử Hưng khởi binh. Trước khi chết, ông Mã nhờ Quách Tử Hưng coi sóc cô con gái mồ côi. Quách Tử Hưng đem cô gái về, giao cho vợ là Trương phu nhân nuôi dưỡng, coi cô như con đẻ. Quách Tử Hưng vốn có ý định chọn cho cô 1 người chồng tốt. Lần này thấy Chu Nguyên Chương là 1 nhân tài, liền bàn với Trương phu nhân, muốn gả cho Chu Nguyên Chương. Phu nhân cũng hết sức tán thành. Thế là, chú tiểu chùa Hoàng giác liền trở thành con rễ Quách nguyên soái, địa vị hoàn toàn đổi khác. Trong quân khởi nghĩa, Chu Nguyên Chương được mọi người gọi là "Chu công tử". 

Nghĩa quân Hồng Cân ở Hào Châu, kể cả Quách Tử Hưng, tổng cộng có tới 5 vị nguyên soái, không phân biệt cao thấp, không ai chỉ huy được ai. Ngoài Quách Tử Hưng, 4 vị nguyên soái còn lại đều ít nhiều có tính cách giang hồ, không chú ý đến kỷ luật. Dần dần, Quách Tử Hưng thấy không hợp với họ, họ cũng không ưa Quách Tử Hưng. Càng về sau, mâu thuẫn càng gay gắt, 4 người kia liên kết với nhau, chống lại Quách Tử Hưng. Một lần, suýt nữa Quách Tử Hưng bị bọn họ giết chết, may nhờ Chu Nguyên Chương biết tin cứu được. Chu Nguyên Chương thấy mấy tướng soái trong nghĩa quân bụng dạ hẹp hòi, nếu làm việc dưới quyền họ thì khó thành sự nghiệp, liền bỏ về nhà, tự chiêu binh mãi mã. Những bạn ông thời thiếu niên như Từ Đạt, Thnag Hòa nghe nói Chu Nguyên Chương đã làm tướng trong Hồng Cân quân, đều tới xin theo. Không tới 10 ngày, đã chiêu mộ được 700 người. Sau đó, họ lại tập kích quân Nguyên và chiêu hàng được 1 số. Khi đã có trong tay 1 lực lượng đáng kể, Chu Nguyên Chương liền chỉnh đốn kỷ luật, tăng cường huấn luyện, khiến đội quân của mình trở thành 1 đội ngũ có sức chiến đấu rất cao. Thanh thế vì vậy ngày càng lớn. Ở Định Viễn có 1 nhà văn là Lý Thiên Trường, đa mưu túc kế, cũng tìm đến theo Chu Nguyên Chương. Chu Nguyên Chương biết ông rất có học vấn, liền dùng làm mưu sĩ trong quân khởi nghĩa. Một hôm, Chu Nguyên Chương hỏi Lý Thiên Trường: "Nay khắp nơi trong nước đều đánh nhau. Đến bao giờ thì nước thái bình?".

Lý Thiên Trường nói: "Cuối triều Tần, cũng đã từng loạn lạc thế này. Hán Cao Tổ xuất thân từ người bình dân, nhưng vì có chí khí và độ lượng lớn, biết sử dụng nhân tài, không giết người bừa bãi, nên chỉ mất năm năm đã thống nhất được thiên hạ. Nay chính trị triều Nguyên hỗn loạn, thiên hạ đều rời rã cả, ngài có thể học tập Hán Cao Tổ được không?".

Từ đó trở đi, Chu Nguyên Chương quyết 1 lòng học theo Hán Cao Tổ Lưu Bang. Chu Nguyên Chương dẫn đội quân của mình liên tục đánh chiếm được Từ Châu, Hòa Châu. Năm Tiểu Minh Vương Hàn Lâm Nhi xưng đế ở Hào Châu thì Quách Tử Hưng mất vì bệnh. Tiểu Minh Vương liền phong con trai Quách Tử Hưng là Quách Thiên Thúc làm đô nguyên soái, Chu Nguyên Chương làm phó nguyên soái. Quách Thiên Thúc không có kinh nghiệm chỉ huy, lại thêm đại đa số tướng sĩ trong Hồng Cân quân đều là thân tín của Chu Nguyên Chương, nên Chu Nguyên Chương tuy về danh nghĩa là phó nguyên soái, nhưng trên thực tế lại nắm toàn bộ thực quyền. Không lâu sau, trong khi tiến đánh Tập Khánh (nay là Nam Kinh, Giang Tô), Quách Thiên Thúc bị kẻ phản bội giết chết, Chu Nguyên Chương liền chính thức làm nguyên soái. Sau khi 1 mình nắm binh quyền, Chu Nguyên Chương liền dẫn đại quân đánh tan thủy quân của triều Nguyên, vượt sông tiến đánh Tập Khánh. Hơn 50 vạn quân dân Tập Khánh đầu hàng. Chu Nguyên Chương vào Tập Khánh, treo bảng an dân, đổi Tập Khánh thành Ứng Thiên Phủ. Từ đó về sau, Chu Nguyên Chương lấy Ứng Thiên Phủ làm căn cứ địa, phát triển lực lượng khắp miền Giang Nam.