Cuối Thời không thứ 26, con người đối mặt với hiểm họa mới từ công nghệ. Một loài virus lạ được sinh ra từ các trò chơi điện tử, có khả năng lây nhiễm và gây áp lực lên tinh thần của người bệnh đến cực điểm và khiến họ tan biến. Đó là Quái Vật Bugster. Các bác sĩ của Bệnh viện Đại học Seito là các Kamen Rider của thời đại này. Người thừa kế tiếp theo của Thiên Mệnh là Ex-Aid Hojo Emu, bác sĩ thực tập trẻ tuổi. Cậu sát cánh cùng bác sĩ phẫu thuật thiên tài Brave Kagami Hiiro, cựu bác sĩ X quang Snipe Hanaya Taiga, bác sĩ pháp y Lazer Kujou Kiriya và Chủ tịch Tập đoàn Genm Dan Kuroto. Ngoài ra còn có cô y tá Bugster vui tính Poppy nhân dạng Karina Asuna và thật lâu sau này là bạn đồng hành Parad - Bugster được sinh ra từ ham muốn được chơi game của chính cậu, cùng với cô bé game thủ N Saiba Nico thường dính với Taiga. Họ đã từng có lúc đối đầu lẫn nhau nhưng rồi đã cùng bắt tay chống lại kẻ thù chung.

Song mâu thuẫn giữa Hiiro và Taiga do Bugster cấp cao Graphite gây ra rất khó hóa giải. Taiga luôn tự trách mình vì không thể cứu được bạn gái của Hiiro, còn Hiiro luôn mang ác cảm với anh vì điều này cho dù thực tế đó không hoàn toàn là lỗi của Taiga. Nhưng rồi họ đã thấu hiểu nhau.

Trận chiến cuối cùng với trùm Quái Vật - Bugster Gamedeus, Snipe cố trụ vững với Master Gashat của Kamen Rider Chronicle để tung đòn kết liễu nhưng thất bại, độc tố vượt quá mức cho phép khiến cho thịt xương vỡ vụn và tan biến. Brave đau đớn vùng dậy dù thương tích trầm trọng, liều mình cản phá và hợp lực tiêu diệt Gamedeus cùng Ex-Aid rồi chết. Luồng khí màu đỏ kì bí xuất hiện đem xác của Hiiro đi mất, Emu chỉ có thể đem về 2 bộ Gamer Driver vỡ nát để mai táng.

Kết thúc, Ex-Aid đăng cơ dưới sự chứng kiến của các Rider tiền bối, Lazer phong làm Nhiếp Chính giúp cho vị vua trẻ, Genm được Hội Đồng công nhận thành (Họa tân :))) Thần. Triều đại Ex-Aid khai sinh, bắt đầu Thời không thứ 27.