Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic

THứ SÁU, 19 THÁNG 6 2009 17:39 QUảN TRị VIÊN

Hệ adrenergic là hệ hậu hạch giao cảm, giải phóng chất trung gian hóa học gọi chung là catecholamin vì đều mang nhân catechol (vòng benzen có hai nhóm -OH ở vị trí ortho và một gốc amin ở chuỗi bên. Các catecholamin gồm có adrenalin (được sản xuất chủ yếu ở tuỷ thượn g thận) noradrenalin (ở đầu tận cùng các sợi giao cảm) và dopamin (ở một số vùng trên thần kinh trung ương).

580) {this.resized=true; this.width=580;}" width="528" border="0" height="422">

Hình 6.1. Sinh tổng hợp catecholamin

1. CHUYỂN HÓA CỦA CATECHOLAMIN

Catecholamin được sinh tổng hợp từ tyrosin dưới tác dụng của một số enzym trong tế bào ưa crôm ở tuỷ thượng thận, các nơron hậu hạch giao cảm và một số nơron của thần kinh trung ương theo sơ đồ trên (hình 6.2)

580) {this.resized=true; this.width=580;}" width="488" border="0" height="599">

Hình 6.2. Chuyển vận của catecholamin tại tận cùng dây giao cảm

Tyrosin được vận chuyển vào đầu tận cùng dây giao cảm nhờ c hất vận chuyển phụ thuộc Na +(A). Tyrosin được chuyển hóa thành dopamin (DA) rồi được chất vận chuyển (B) đưa vào các túi

dự trữ (các hạt). Chất vận chuyển này cũng vận chuyển cả noradrenalin (NA) và vài amin khác. Trong túi dự trữ, DA được chuyển hóa thàn h NA. Điện thế hoạt động làm mở kênh calci, Ca 2+ vào tế bào, giải phóng NA từ túi dự trữ.

Sau khi được tổng hợp, một phần catecholamin sẽ kết hợp với ATP hoặc với một dạng protein hòa tan là chromogranin để trở thành dạng không có hoạt tính, không bị các e nzym phá huỷ, lưu lại trong các "kho dự trữ" là những hạt đặc biệt nằm ở bào tương (khoảng 60%), còn một phần khác (khoảng 40%) vẫn ở dạng tự do trong bào tương, dễ di động, nằm ở ngoài hạt. Giữa hai dạng này luôn có sự thăng bằng động, khi dạng tự do giảm đi thì lại được bổ sung ngay từ các kho dự trữ. Lượng noradrenalin trong bào tương điều chỉnh hoạt tính của tyrosin hydroxylase theo cơ chế điều hòa ngược chiều: khi noradrenalin tăng thì hoạt tính của enzym giảm, và ngược lại. Mặt khác, các chất cường re ceptor α2 làm giảm giải phóng noradrenalin ra khe xinap và do đó trữ lượng của noradrenalin trong bào tương sẽ tăng lên.

Theo giả thiết của Burn và Rand (1959 - 1962) dưới ảnh hưởng của xung tác thần kinh, ngọn dây giao cảm lúc đầu tiết ra acetylcholin, là m thay đổi tính thấm của màng tế bào, do đó Ca ++ từ ngoài tế bào thâm nhập được vào trong tế bào, đóng vai trò như một enzym làm vỡ liên kết ATP - catecholamin, giải phóng catecholamin ra dạng tự do.

Sau khi được giải phóng, một phần noradrenalin sẽ tác độn g lên các receptor (sau và trước xinap), một phần chuyển vào máu tuần hoàn để tác dụng ở xa hơn rồi bị giáng hóa, còn phần lớn (trên

80%) sẽ được thu hồi lại, phần nhỏ khác bị mất hoạt tính ngay trong bào tương.

580) {this.resized=true; this.width=580;}" border="0">

Hình 6.3. Số phận của n oradrenalin khi được giải phóng

1. Tác dụng trên receptor sau (1a) và trước (1b) xinap

2. Thu hồi

3. Vào tuần hoàn và bị chuyển hóa bởi COMT

4. Chuyển hóa trong bào tương bởi MAO

Catecholamin bị mất hoạt tính bởi quá trình oxy hóa khử amin do hai enzym MAO (mono - amin - oxydase) và COMT (catechol - oxy- transferase) để cuối cùng thành acid 3 - methoxy- 4 hydroxy mandelic (hay vanyl mandelic acid - VMA) thải trừ qua nước tiểu.

MAO có nhiều trong ti thể (mitochondria), vì vậy nó đóng vai trò giáng hóa catecholamin ở trong tế bào hơn là ở tuần hoàn. Phong toả MAO thì làm tăng

catecholamin trong mô nhưng không ảnh hưởng đến tác dụng của catecholamin ngoại lai.

COMT là enzym giáng hóa catecholamin ở ngoài tế bào, có ở màng xinap và ở nhiều nơi nhưng đậm độ cao hơn cả là ở gan và thận. Phong toả COMT thì kéo dài được thời gian tác dụng của catecholamin ngoại lai.

Receptor: Adrenalin và noradrenalin sau khi được giải phóng ra sẽ tác dụng lên các receptor của

hệ adrenergic. Ahlquist (1948) chia các receptor đó thành hai loại α và β do chúng có tác dụng khác nhau trên các cơ quan (bảng sau).

Ta thấy rằng tác dụng cường α có tính chất kích thích, làm co thắt các cơ trơn, chỉ có cơ trơn thành ruột là giãn. Ngược lại, tác dụng cường β có tính chất ức chế, làm giãn cơ, trừ cơ tim lại làm đập nhanh và đập mạnh.

Land, Arnold và Mc Auliff (1966) còn chia các receptor β thành hai nhóm β1 (tác dụng trên tim và chuyển hóa mỡ) và nhóm β2 (làm giãn mạch, giãn khí đạo và chuyển hóa đường). β2 trước xinap kích thích làm tăng giải phóng NA, có vai trò điều hòa ngược với α2.

Theo đề xuất của Langer (1974), các receptor α được chia thành hai loại: loại α1 là receptor sau xinap, làm co mạch tăng huyết áp, loại α2 là receptor trước xinap, có tác dụng điều hòa, khi kích thích sẽ làm giảm giải phóng norad renalin ra khe xinap, đồng thời làm giảm tiết renin, gây hạ huyết áp. Các receptor α2 có nhiều ở hệ giao cảm trung ương. Hiện cũng thấy có receptor α2 ở sau xinap của mạch máu và tế bào cơ trơn (làm co), mô mỡ và các tế bào biểu mô xuất tiết (ruột, thận, tuyến nội tiết)

Dopamin chủ yếu tác dụng ở thần kinh trung ương, ở thận và các tạng, trên các receptor đặc hiệu đối với nó gọi là các receptor dopaminergic (receptor delta - δ)

Bảng 6.1: Các receptor adrenergic

580) {this.resized=true; this.width=580;}" border="0">

Iso*: Isoproterenol Adr: adrenalin NA: noradrenalin

Ghi chú của bảng 3:

- Mọi receptor β đều kích thích adenylcyclase thông qua protein G S và làm tăng AMPv, ngoài ra còn làm kênh calci cảm ứng với điện thế của cơ vân và cơ tim.

- Receptor α2, trái lại, ức chế adenylcyclase thông qua protein G i, đồng thời hoạt hóa kênh kali,

ức chế kênh calci.

- Receptor α1 kích thích làm tăng calci nội bào thông qua 2 chất trung gian Diacylglycerol

(DAG) và Inositol triphosphat (IP 3).

2. THUỐC CƯỜNG HỆ ADRENERGIC

Là những thuốc có tác dụng giống adrenalin và noradrenalin , kích thích hậu hạch giao cảm nên còn gọi là thuốc cường giao cảm. Theo cơ chế tác dụng có thể chia các thuốc này làm hai loại:

- Loại tác dụng trực tiếp trên các receptor adrenergic sau xinap như adrenalin, noradrenalin, isoproterenol, phenylephrin

- Loại tác dụng gián tiếp do kích thích các receptor trước xinap, làm giải phóng catecholamin nội sinh như tyramin (không dùng trong điều trị), ephedrin, amphetamin và phenyl - ethyl- amin. Khi dùng reserpin làm cạn dự trữ catecholamin thì tác dụng của các thuốc đó sẽ giảm đi. Trong nhóm này, một số thuốc có tác dụng kích thích thần kinh trung ương theo cơ chế chưa hoàn toàn biết rõ (như ephedrin, amphetamin), reserpin không ảnh hưởng đến tác dụng này; hoặ c ức chế mono - amin- oxydase (MAOI), làm vững bền catecholamin