Tài liệu tham khảo

Bệnh học u

TS.BS Lê Trung Thọ - ĐHYHN

Mục tiêu học tập

1. Nêu đ­ược khái niệm, nguồn gốc, đặc điểm của u.

2. Nêu được cấu tạo mô u, tiến triển của u.

3. Nêu đ­ược các phân loại u và cho thí dụ minh hoạ.

4. Nêu nguyên nhân sinh u, bệnh sinh và cho thí dụ minh hoạ.

5. Nêu đư­ợc định nghĩa u ác tính, một số đặc điểm về dịch tễ, bệnh sinh.

6. Mô tả được các đặc điểm đại thể của ung thư.

7. Mô tả được các đặc điểm vi thể của ung thư­.

8. Nêu được một số phư­ơng pháp chẩn đoán ung thư.

1. Khái niệm

- U là một mô phát triển mạnh mẽ gồm những tế bào sinh ra từ một dòng đã trở thành bất thường, sinh sản thừa, vư­ợt quá yêu cầu của cơ thể, không tuân theo quy luật đồng tồn của cơ thể đó. U thể hiện một sự mất thăng bằng liên tục, không hồi phục đư­ợc.

- U biểu hiện dưới dạng khối sưng to (trừ bệnh ung thư máu), tiến triển nhanh hoặc chậm, có thể nhầm với viêm.

- Từ khi có kính hiển vi, người ta mới phân định đ­ược viêm và u.

- U có sự sinh sản tế bào bất th­ường, không phù hợp với yêu cầu cơ thể. Sự sinh sản này thay đổi cả số lư­ợng và chất lư­ợng trên 1 loại tế bào nhất định và hầu như không ngừng.

2. thuật ngữ

Tumor: U

Neoplasia: Tân sản

Neoplasm: Mô u, Mô tân sản

Cancer : Ung thư

Carcinoma: Ung thư biểu mô

Sarcoma: Ung thư liên kết

Carcinosarcoma: Sacôm ung thư biểu mô

3. nguồn gốc của u

- U có thể sinh ra từ bất kỳ vị trí nào trên cơ thể song có những mô hay gặp hơn (u biểu mô > 5-10 lần u liên kết).

- Mô nào th­ường có sự đổi mới, sinh sản tế bào diễn ra thường xuyên và chịu nhiều tác động ngoại cảnh có khả năng sinh u nhiều hơn: Hệ tiêu hoá, hệ hô hấp, hệ sinh dục, hệ tạo máu…

- Mô biệt hoá cao độ hiếm có u: Thí dụ đơn vị thần kinh (Neuron).

- Tần suất u phụ thuộc vào địa d­ư, môi trường, chủng tộc: Ung thư dạ dày hay gặp ở Nhật Bản , các nước Đông nam á, ung thư tiền liệt tuyến hay gặp ở các nước phát triển. Người Mỹ da trắng ít ung thư phổi hơn người Mỹ da đen. Phụ nữ Nhật Bản ít bị ung thư vú hơn phụ nữ các nước khác...

- Hầu hết u phát sinh từ những tế bào biến đổi của bản thân cơ thể đó trừ u nguyên bào nuôi phát sinh từ tế bào phôi thai.

- Đa số u sinh ra từ 1 nguồn tế bào, số ít từ cả biểu mô và liên kết.

4. đặc điểm của u

4.1. U tồn tại mãi mãi

          - Mô bình thư­ờng chỉ sinh sản khi bị mất chất, bị kích thích, khi nguyên nhân hết, sự sinh sản ngừng lại.

          - Khi u đã xuất hiện, dù nguyên nhân gây bệnh đã hết, u vẫn tiếp tục phát triển.

4. 2. U sinh sản thừa

          - Trong cơ thể bình thường, tế bào và mô phát triển theo chư­ơng trình chung đã quy định, đảm bảo sự hợp đồng giữa chúng, phục vụ cho sự tồn tại của cơ thể đó.

          - U sinh ra, dòng tế bào nào đó sẽ lấn át các dòng khác.

4. 3. U kí sinh trên cơ thể

          - Tế bào u là các tế bào đã bị biến đổi, không còn là thành phần hữ­u cơ của cơ thể, chúng cướp chất dinh dưỡng nh­ưng vẫn được dung thứ. U càng phát triển, cơ thể càng suy kiệt.

4.4. U biểu hiện một sự mất thăng bằng liên tục

          U là hiện tượng bất th­ường làm rối loạn tính đồng tồn của cơ thể, hầu như  không tự chấm dứt, muốn hết phải phẫu thuật, xạ trị hay hoá trị. Viêm, quá sản, loạn sản cũng có những sinh sản đột xuất, có thể kéo dài nhưng bản chất khác u hoàn toàn.

4.5. So sánh giữa viêm và u

u

Viêm

U tạo ra một mô mới: mô này bất thường về số lượng và chất lư­ợng

Viêm làm thay đổi một mô sẵn có, huy động rất nhiều loại tế bào nhưng cùng đảm nhận chức  năng vệ cơ thể

 U là mô thừa, ký sinh trên cơ thể, khi tồn tại   chỉ gây hại.

Viêm chịu sự chỉ huy của cơ thể, tiến triển tuỳ theo nhu cầu để đáp ứng với từng tác nhân, thay đổi tuỳ theo cơ thể.

Tế bào  sinh sản không có giới hạn về không gian và thời gian

Tế bào  sinh sản có giới hạn về không gian và thời gian

Quá sản không ngừng khi kích thích đã hết

Viêm ngừng lại khi kích thích đã hết

Nguyên nhân chư­a rõ, chư­a ngăn chặn đư­ợc tiến triển

Nguyên nhân đã rõ, nhiều trường hợp ngăn chặn được tiến triển của viêm.

4.6. U khác quá sản, loạn sản

- Quá sản có sự hạn chế ở số l­ượng, thời gian của sinh sản tế bào, ngừng qúa sản khi ngừng kích thích (quá sản tái tạo khi vùng mô bị tổn thương mất chất, qúa sản chức năng do các kích thích như hormon oestrogen làm quá sản tế bào tuyến vú).

- Loạn sản có sự quá sản và thay đổi phần nào chất lư­ợng tế bào và mô nhưng vẫn nằm trong điều chỉnh của cơ thể.

- Loạn sản khác ung th­ư: không đảo lộn cấu trúc, sinh sản tế bào vẫn hạn chế, vẫn có sự biệt hoá tế bào tuy có nhiều tế bào non hơn bình thường.

- Có 3 mức độ loạn sản (nặng, vừa, nhẹ), đôi khi thực sự khó phân định giữa ung thư và loạn sản, đặc biệt là các loạn sản nặng.

5. Cấu tạo u

5.1. Cơ bản u: Gồm các tế bào quá sản tạo nên mô u. Thí dụ ung thư gan gồm các tế bào gan ung thư tạo nên.

5.2. Chất đệm u: gồm nhiều thành phần có vai trò nâng đỡ và nuôi dưỡng mô u. Việc phân biệt cơ bản u và mô đệm dễ dàng ở các u biểu mô nhưng khó khăn ở các u liên kết.

          - Mô liên kết

          - Mạch máu và mạch lympho

          - Các nhánh thần kinh

          - Các tế bào phản ứng: lympho, đại thực bào, bạch cầu đa nhân.

6. danh pháp và phân loại u

6. 1. Danh pháp

+ U thư­ờng đư­ợc gọi tên và xếp loại theo hình thái, cấu trúc của tế bào u: u mỡ, u cơ trơn tử cung…

+ Gọi theo quá trình tạo phôi, tạo mô: u buồng trứng đ­ược tạo bởi thành phần của 3 lá thai gọi là u quái...

+ Theo tiến triển lâm sàng: u lành, u ác, u giáp biên.

+ Danh pháp quốc tế

          -  U lành đư­ợc đặt tên bằng cách ghép tên tiền tố (biểu thị cấu trúc tế bào và mô u) + tiếp tố “oma”: fibre (tiền tố = mô xơ) + oma = fibroma (u xơ); chondro (tiền tố = mô sụn) + oma = chondroma (u sụn)

          - U ác: Carcinoma (ung thư biểu mô), Sarcoma: ung thư liên kết: Adenocarcinoma = Ung thư biểu mô tuyến, Squamous cell carcinoma = Ung thư biểu mô vảy, Small cell carcinoma = Ung thư biểu mô tế bào nhỏ; Fibrosarcoma = Sacôm xơ, leyomyosarcoma = Sacôm cơ trơn.

6.2. Phân loại u

6.2.1. U biểu mô

Mô bình thường

U lành

U ác

Biểu mô phủ

Carcinoma

Biểu mô vảy

U nhú

Ung thư­ tế bào vảy

Tế bào đáy

U lồi

Ung thư­ tế bào đáy

Biểu mô tuyến

U tuyến

Ung thư­ biểu mô tuyến

Nguyên bào nuôi

Chửa trứng lành tính

Ung th­ư biểu mô màng đệm

6.2.2. U liên kết

Mô bình thư­ờng

U lành

U ác

Mô liên kết

Sarcoma

Mô xơ

U xơ (Fibroma)

Sacôm xơ (Fbrosarcoma)

Mô mỡ

U mỡ (Lipoma)

Sacôm mỡ (Liposarcoma)

Mô cơ trơn

Leiomyoma

Leiomyosarcoma

Mô cơ vân

Rhabdomyoma

Rhabdomyosarcoma

Mô xương

Osteoma

Osteosarcoma

Mô sụn

Chondroma

Chondrosarcoma

Trung biểu mô

Benign Mesothelioma

Malignant Mesothelioma

Trung mô

Benign Mensenchymoma

Malignant Malignant

Mô tạo huyết

Bệnh bạch cầu (Leukemia)

6.2.3. U ngoại bì phôi

Mô bình thường

U lành

U ác

Mô thần kinh đệm

U thần kinh đệm (glioma)

U nguyên bào TK đệm (glioblastoma)

Dây TK ngoại vi

U dây TK (neurinoma)

U dây TK ác (malignant neurinoma)

Hạch thần kinh

U hạch thần kinh (Ganglioneuroma)

U nguyên bào hạch giao cảm (Sympathoblastoma)

Bao Schwann

Schwannoma

Malignant Schwannoma

Mô sắc tố

Nêvi sắc tố (pigmented nevus)

U hắc tố  ác (Malignant melanoma)

 6.2.4. U phôi

Mô bình thư­ờng

U lành

U ác

 Lá phôi

 U quái lành

 U quái ác tính

 Phôi (blastema)

 U tế bào phôi (Blastocytoma)

 U nguyên bào thận (u Wilms)

 Tế bào mầm (Blastocyte)

 U nguyên bào gan (Hepatoblastoma)

7. đại thể

7.1. Hình dạng: U có nhiều hình dạng: Hình tròn, bầu dục, có ít hay nhiều thuỳ.

7.2. Kích thư­ớc: U có kích thước rất khác nhau, tuỳ thời điểm phát hiện. U có thể có kích thước từ 1-3, 5, 10 cm…hay rất lớn.

7.3. Vỏ bọc: U có hay không có vỏ, dính (không) mô kế cận. U lành thường có vỏ bọc rõ, không xâm lấn mô kế cận. U ác tính thường không có vỏ bọc, khó phân tách mô u và mô lành do u xâm nhập và phá huỷ vào mô lành.

7.4. Màu sắc: Màu sắc của u khá phong phú, tuỳ vào tứng loại mô và tính chất của u. Màu vàng (u mỡ), đỏ rực (có thể u máu), nhiều màu sắc… U lành thường có một màu thuần nhất, u ác tính thường loang lổ do chảy máu, hoại tử.

7.5. Mật độ: Mềm (u mỡ), chắc (u cơ nhẵn tử cung)…

7.6. Chất chứa: dịch trong (u thanh dịch buồng trứng), dịch nhầy…

8. Vi thể

8.1. Quá sản tế bào: Là đặc điểm nổi bật nhất và  không thể thiếu, là yếu tố để phân biệt với tổn thương giả u và viêm. Thí dụ: u cơ nhẵn tử cung là hiện tượng quá sản của các cơ trơn tử cung, u hạt viêm là do thâm nhập rất nhiều các tế bào viêm là u giả.

2. Biệt hoá tế bào và mô: Sự biệt hoá là đặc tính của tế bào và mô đã trưởng thành và có chức năng rõ rệt. Trong quá trình phát triển của u, sự biệt hoá có thể dừng ở mức độ khác nhau (tốt, kém, vừa). U lành thường biệt hoá rõ, u ác tính thường có thể thấy nhiều mức độ biệt hoá khác nhau, thậm chí ngay trong cùng một u.

8.3. Dị sản: ít gặp ở u lành nh­ưng hay gặp ở u ác: dị sản vảy trong ung thư­ nội mạc tử cung, ung thư­ biểu mô vảy ở dạ dày; x­ương, sụn ở u đa hình tuyến nư­ớc bọt.

8.4. Loạn sản: có 3 mức độ : nặng, vừa và nhẹ.

8.5. Biến đổi nhân và bào t­ương

          - Nhân ít thay đổi ở u lành, biến đổi rõ rệt ở u ác tính. Hầu hết các tế bào của u ác tính có nhân lớn, ưa kiềm, không đều nhau, có hình nhân kỳ quái, nhiều nhân chia không điển hình. Màng nhân dầy, chất nhiễm sắc thô, phân tán. Hạt nhân to, rõ. Tỷ lệ nhân/bào tương tăng cao.

          - Bào tương có thể chứa chất bình thư­ờng hay bất thường (chất nhầy trong ung thư biểu mô tế bào nhẫn ở dạ dày, vú, ruột hay phổi).

9. Tiến triển

9.1. Tại chỗ: U tiến triển tại chỗ trong thời gian lâu.

          - U lành: Phát triển đồng đều, chậm nên người bệnh ít để ý, khi kích thước lớn gây chèn ép mô xung quanh. Hiếm khi thành ác tính; thí dụ u mỡ lành tính.

          - U ác: Phát triển nhanh, chia nhiều nhánh chui vào mô lành, xâm nhập mạch gây huyết khối, chỉ sau khi xâm nhập mới có di căn. Sự xâm nhập do các yếu tố:

+ Cơ học: do áp suất trong mô tại chỗ tăng do gia tăng số lượng tế bào.

+ Lực dính các tế bào u giảm: lực dính tế bào của ung thư tế bào vảy <4 lần tế bào vảy bình thư­ờng do thiếu ion canxi và phóng thích enzym từ tế bào u.

+ Tế bào ung thư  sau khi tách rời nhau di động nh­ư amib, di chuyển trong mô đệm và mô quanh u.

+ Tế bào u có khuynh hướng xâm nhập dọc theo bờ cơ quan, theo bao dây thần kinh, theo bao mạch máu.

9.2. Toàn thể: U ác tính di căn đi xa (u thứ phát)

+ Sự phân phối của di căn đến các tạng: Ung thư có thể di căn đến hạch vùng, các mô, cơ quan không phải hạch.

+ Đường máu

          - Kiểu phổi hay kiểu I: từ ung thư phế quản, tế bào u vào tĩnh mạch phổi, vào tim trái, vào đại tuần hoàn để tế bào u đến gan, não...

          - Kiểu gan hay kiểu II: từ ung thư gan, tế bào u vào tĩnh mạch trên gan, tĩnh mạch chủ dưới, tim phải vào phổi gây di căn phổi và từ  đây theo đại tuần hoàn đến các tạng khác.

          - Kiểu tĩnh mạch chủ (kiểu III): từ các ung thư không có hệ thống cửa (tử cung, thận), tế bào u vào tĩnh mạch chủ, đến phổi rồi đi theo kiểu I.

          - Kiểu tĩnh mạch cửa hay kiểu IV: từ các ung thư ống tiêu hoá, tế bào u đến gan gây di căn gan và từ gan đi theo kiểu II.

Tuỳ vị trí, di căn cũng thay đổi như­ng có sự chọn lọc di căn của một số ung thư. Một số mô hiếm có di căn: lách, vú, ống tiêu hoá, cơ vân...

+ Hốc tự nhiên: U Krukenberg là ung thư biểu mô tế bào nhẫn của đường tiêu hoá rơi xuống ổ bụng và phát triển ở buồng trứng.

9.3. Tái phát

          - U lành cắt bỏ triệt để sẽ hết, tái phát thư­ờng do cắt bỏ không hết.

          - U ác dễ tái phát kể cả tại chỗ và các cơ quan khác.

9.4. Ung thư­ tự khỏi

          Một vài tác giả xác nhận có khoảng 1/100.000 ung th­ư thoái triển tự nhiên và khỏi hẳn.

9. 5. Ung thư chuyển dạng biệt hoá

Có ung thư không biệt hoá (chẩn đoỏn trước điều trị) nhưng sau điều trị lại biệt hoá và trư­ởng thành, ngư­ời ta gọi là hiện tượng “tiến triển trưởng thành”. Thớ dụ  như loại­ u nguyên bào thần kinh ở trẻ em.

10. Nguyên nhân sinh u

- Đa nguyên nhân, có nhiều nguyên nhân còn ch­ưa rõ.

- Có thể phân loại thành 2 nhóm lớn:

Loại tự  nhiên (Nature)

Loại tân sinh (Epigene)

U xảy ra ở trẻ nhỏ mang gen bất thư­ờng lúc mới sinh:

- Neurofibromatois (u xơ thần kinh) liên quan đến gen NF2

- Nephroblastoma (u Wilms) liên quan đến gen WT1

- Hút thuốc lá       - Uống r­ợu    - Thuốc phiện

- Thức ăn từ thịt    - Thức ăn mỡ  

- Thức ăn nhiễm aflatoxin  - Nhiễm vi khuẩn, virus

- Thuốc trừ sâu     - Nội tiết tố  - Tia phóng xạ, tia cực tím

- Các loại thuốc men   - Sợi amiang

- Các aldehyte có trong môi trư­ờng…

Ng­ười ta còn có thể phân chia nguyên nhân theo cách khác:

+ Nguyên nhân sinh học

+ Nguyên nhân vật lý

+ Nguyên nhân hoá học

+ Nguyên nhân di truyền

+ Bào thai

+ Giảm sút miễn dịch

10.1. Nguyên nhân sinh học

+ Do nhiễm KST: ở Châu á và Châu Phi các ung thư bàng quang, gan, đư­ờng mật có liên quan đến nhiễm ký sinh trùng nh­ư Shistosom và sán lá gan

+ Nhiễm vi khuẩn Helicobacter Pilory: ung thư dạ dày, u lympho dạ dày

+ Nhiễm virus viêm gan B: gây  ung thư­ tế bào gan

+ Nhiễm virus viêm gan C (RNA): gây  ung thư­ tế bào gan

+ Nhiễm virus sinh u nhú ở ngư­ời (HPV): ung thư cổ tử cung, họng, da. Có 140-150 typ, 50 typ gây bệnh rõ.

Typ HPV

U nhú lành tính

Typ HPV

Loại ung th­ư

1

Hạt cơm nằm sâu ở bàn chân, rất đau

1,2,4,7

Không

2,4,7

Hạt cơm thông thường ở da

5,8,14

Ung thư da phối hợp với EBV

5,8,9,12,14,15,17,19,

2528,29

Dạng hạt cơm loạn sản

6,11

Ung thư hạt cơm (sinh dục)

6,11

U nhú vùng  sinh dục, trực tràng, thanh quản

16,18,33

Ung thư cổ tử cung, Ung thư miệng

42

U nhú âm hộ

30,40

Ung thư thanh quản

+ Nhiễm Epstein Barr virus: u lympho, ung thư vòm, sacôm Kaposi

+ Nhiễm khuẩn mạn tính: không rõ nhưng có thể nhiễm khuẩn mạn tính sinh ra nitrosamin là chất gây ung thư.

10.2. Nguyên nhân vật lý

+ Bức xạ ion: Tia phóng xạ phát ra từ các chất phóng xạ tự nhiên hoặc nguồn nhân tạo được dùng trong y học, khoa học, có khả năng ion hoá vật chất. Tác động gây ung thư phụ thuộc 3 yếu tố: tuổi (càng trẻ càng nguy hiểm, đặc biệt nguy hiểm với thai nhi), liều (cành cao càng nguy hiểm) và cơ quan nhạy cảm (tuyến giáp, tuỷ xư­ơng rất nhậy cảm). Nó gây ra khoảng 4% số ca ung thư. Bức xạ radon trong nhà có thể giảm đi nếu có quạt thông gió hoặc điều hoà nhiệt độ.

+ Tia cực tím: gây ra ung th­ư hắc tố và ung thư­ tế bào đáy. Hiện nay ng­ười ta cho rằng tia cực tím còn là nguyên nhân gây ra u lympho ác tính và bệnh bạch cầu lympho bào.

+ Sóng radio và sóng tần số cực thấp: khi điện thế cao có thể sinh ra từ trư­ờng 0.2 AT (bình thường 0.05 AT ) có thể gây bệnh bạch cầu ở trẻ nhỏ. Điện thoại di động gây ung thư­ não chư­a rõ.

10.3. Nguyên nhân hoá học

          Năm 1775, Percival Pott nhận thấy những người thợ nạo ống khói (vùng Edinburg - Anh) có tỷ lệ ung thư da bìu rất cao. Năm 1875, Volkmann mô tả những trường hợp ung thư da do paraffin. Năm 1915, Yamagiwa và Ichikawa (Nhật Bản) thử nghiệm bôi liên tục chất gudron (hắc ín) trên tai thỏ và gây được ung thư da. Năm 1930, E. Kennaway xác nhận chất 3-4 benzopyren  có thể gây ung thư da. Các chất hoá học như dimethyl- benzanthracen, methyl1-cholanthren dùng thử nghiệm trên chuột cũng gây được sacôm mô mềm và ung thư buồng trứng. Các hoá chát trên hiện diện trong khí thải công nghiệp, khói (nhà máy, lò sưởi, bếp gia đình, máy nổ…) đều có khả năng gây ung thư.

+ Hút thuốc lá: Các bằng chứng dịch tễ học đã chứng minh được mối liên quan giữa ung thư phổi và hút thuốc lá đã công bố trên y văn thế giới từ những năm 1950 và các bằng chứng khác về vấn đề này đã được thông báo ở Mỹ (Surgeon General “Sức khoẻ và thuốc lá” năm 1964). Tỷ lệ mắc ung thư phổi giảm nếu giảm hút thuốc. Nguy cơ mắc bệnh liên quan tới tuổi bắt đầu hút thuốc, số năm hút thuốc, loại thuốc và lượng thuốc tiêu thụ trong ngày. Tuổi bắt đầu hút thuốc càng trẻ, cơ thể càng dễ  nhạy cảm hơn với ảnh hưởng của khói thuốc, nguy cơ mắc ung thư phổi càng cao. Thời gian hút cũng quan trọng, có bằng chứng cho thấy hút 1 bao/ngày trong 40 năm sẽ nguy hiểm hơn hút 2 bao/ngày trong 20 năm. Tuy nhiên, tác động của hút thuốc lá tới tỷ lệ UTP có sự khác biệt nhất định giữa các chủng tộc. Người Mỹ gốc Phi hút thuốc lá có nguy cơ UTP cao gấp 1,8 lần so với người Mỹ da trắng nói chung và cao gấp 2-4  lần so với người da trắng ở cùng độ tuổi 40-54. Người Hawai bản xứ có nguy cơ mắc UTP cao hơn người Hawai da trắng và người Hawai da trắng lại có nguy cơ UTP cao hơn người Hawai gốc Nhật bản (Schwatz A.G, Swanson G.M-1997). Phụ nữ Trung quốc (kể cả có hút thuốc và không hút thuốc) có nguy cơ mắc UTP cao hơn phụ nữ nhiều nước khác (Gao Y.T, Zeng W-1991). Đa số các nghiên cứu đều cho thấy có mối liên quan giữa hút thuốc lá bị động với UTP. Năm 1986, Surgeon General thông báo có những bằng chứng khẳng định: “Hút thuốc lá thụ động là nguyên nhân gây UTP ở người không hút thuốc lá”. Tổng kết của Viện khoa học hàn lâm quốc gia và Cơ quan bảo vệ môi trường thuộc Hội đồng nghiên cứu Quốc gia (Hoa kỳ) cũng đồng ý với ý kiến trên và xếp khói thuốc vào nhóm A của các tác nhân gây ung thư bên cạnh Radon, Amiang và Benzen. Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng, những người không hút thuốc kết hôn với người hút thuốc thì nguy cơ mắc UTP tăng 1,2 đến 1,3 lần. Có nhiều nghiên cứu tiến hành trong một thời gian dài đã phân tích hàng loạt hoá chất và bụi trong khói thuốc lá, đã xác định 3 nhóm hoạt chất chính:

- Nhóm trung tính: Trong các hoạt chất thuộc nhóm này bao gồm các hydrocarbon đa vòng PAHs (Polycyclic acromatic hydrocarbons), N nitrosamines (gồm 4methylnitrosamin, 1-3-pyvidyl-1 butanone) và đáng chú ý nhất là 3-4- benzopyren, là những chất không chỉ gây UTP mà còn được y văn giới thiệu có liên quan đến ung thư dạ dày, ung thư thận... Trong nhóm này có các hoạt chất gây ung thư chủ yếu sau:

 (Theo Klaus D. Brunnemann và Dietrich Hoffmann-1997)

tên hoạt chất

Nồng độ (ng/g)

Benzopyrene

0,1-90

α-Angelica Lactone

HiÖn diÖn

β-Angelica Lactone

HiÖn diÖn

Coumarin

600

Ethylcarbamate

310 - 375

Volatile Aldehydes

          Formaldehyde

          Acetaldehyde

          Croton aldehyde

1,600 - 7400

1,400 - 27,400

200 - 2,400

Nitrosamines

          Nitrosodimethylamine

          Nitrosopyrrolidine

          Nitrosopiperidine

          Nitrosomorpholine

          Nitrosodiethanolamine

Kho¶ng 270

Kho¶ng 760

Kho¶ng 110

Kho¶ng 690

40-6800

Nitrosamino Acids

          Nitrososarcosine

          3-(Methylnitrosamino)-ropionic acid

          4-(Methylnitrosamino)-butyric acid

          Nitrosoazetadine-2-carboxylic acid

Kho¶ng 2500

200-65700

Kho¶ng 9100

4-140

Tobacco-Specific Nitrosamines

          N'-Nitrosonornicotine

          4-(Methylnitrosamino)-1- (3-pyridyl)-1-butanone

          4-(Methylnitrosamino)-1- S present -3-pyridyl)-1-butanol

          N'-Nitrosoanabasine

400-147000

Kho¶ng 18.000

HiÖn diÖn

HiÖn diÖn-560

Inorganic Compounds

          Hydrazine

          Arsenic

          Nickel SM

14-51

500-900

180-2700

Cadmium SM 700 - 790

700-790

Polonium-210

0,16-1,22 pCi/g

Uranium-235 S 2.4

2,4 pCi/g

Uranium-238

1,91 pCi/g

- Nhãm ­a acid: Chñ yÕu g©y t¨ng tiÕt dÞch, viªm häng m¹n, viªm phÕ qu¶n m¹n, hen phÕ qu¶n.

- Nhãm ­a baz¬: ®iÓn h×nh lµ nicotin g©y nghiÖn vµ lµ mét nguyªn nh©n quan träng cña c¸c bÖnh x¬ v÷a ®éng m¹ch víi c¸c tai biÕn t¾c m¹ch, vì m¹ch, nhåi m¸u c¬ tim còng nh­ chøng suy nh­îc thÇn kinh, suy gi¶m miÔn dÞch...

+ DÉn chÊt tõ anilin vµ thuèc nhuém mµu: N¨m 1887, ng­êi ta nhËn thÊy c«ng nh©n xÝ nghiÖp nhuém phÈm anilin th­êng bÞ ®¸i m¸u. N¨m 1895, Rehn m« t¶ ung th­ bµng quang ë nh÷ng c«ng nh©n lµm viÖc víi phÈm nhuém anilin.  C¸c nghiªn cøu sau nµy cho thÊy nh÷ng c«ng nh©n lµm viÖc víi phÈm nhuém anilin cã nguy c¬ ung th­ bµng quang cao gÊp 30-40 lÇn ng­êi d©n b×nh th­êng. ChÝnh c¸c dÉn xuÊt tõ anilin (nh­ benzidin, 2 -beta-naphtylamin vµ 4 diphenyl) ®Òu cã kh¶ n¨ng g©y ung th­ chø kh«ng ph¶i anilin.

+ R­­îu: g©y ung th­­ gan, thùc qu¶n..

+ Thøc ¨n b¶o qu¶n muèi hay ngÊm muèi: th­êng g©y ung th­­ d¹ dµy, hay gÆp ë nam Trung Quèc; c¸ muèi liªn quan chÆt chÏ víi ung th­­ vßm.

+ Thøc ¨n cã nÊm ph¸t triÓn: PhÇn lín trong sè 250.000 lo¹i nÊm mèc ®Òu kh«ng ®éc nh­ng cã mét sè lo¹i nÊm cã thÓ chÕ tiÕt chÊt g©y ung th­ nh­ nÊm Aspergillus flavus dÔ ph¸t triÓn ë l¹c cã chÊt aflatoxin g©y ung th­ gan. ChÊt griseofulvin chiÕt xuÊt tõ nÊm Penicillum flavum còng cã kh¶ n¨ng t­¬ng tù. Mét sè chÊt amin (hydrazin, nitrosamin…) hiện diện trong những thức ăn lên men (dưa muối, cà muối), ngũ cốc lâu ngày lên men là loại thức ăn giàu nitrate dễ bị chuyển thành nitrit rồi thành nitrosamin đều có khả năng gây ung thư đường tiêu hoá.

+ Thức ăn mỡ: dễ gây ung thư­ vú, trực tràng, tiền liệt tuyến. Cơ chế: (1) Mỡ làm tăng tổng hợp prostaglandin mà chất này lại ức chế hoạt động miễn dịch của cơ thể. (2) Sản phẩm oxy hoá  của mỡ dễ dàng hoạt hoá các procarcinogen thành carcinogen. (3) Hyperoxyd lipid và các gốc tự do khác sinh ra do quá trình peroxyd lipid dễ tác dụng tương hỗ với DNA gây biến đổi gen.

+ Thịt đỏ: ăn nhiều thịt đỏ, nhiều amin vào trong ruột sẽ hình thành nitrosamin. Sự khác nhau giữa thịt đỏ và thịt trắng là nồng độ ion sắt. Nồng độ ion sắt cao trong đại tràng làm hoạt động của enzyme sylthase NO (Nitric oxyd) để tạo ra NO từ arginin trong thịt rồi từ đây tăng nitrit và NOC (N- nitroso là chất gây chuyển đoạn gen). Mặt khác, ion sắt cũng cần cho hoạt động của ezym nitrat reductase biếnd nitrat ở phân thành nitrit rồi thành NOC.

+ Nội tiết tố: Năm 1932, Lacassagne gây được ung thư vú ở chuột bằng cách tiêm liều cao estrogen. Sau đó nhiều nhà khoa học cũng dùng estrogen gây được ung thư vú, tinh hoàn, buồng trứng ở động vật. Thử nghiệm cắt buồng trứng ở động vật cho thấy tỷ lệ ung thư vú giảm. Thuốc DES (Diethyl Stiboestrol) trước kia dùng trong 3 tháng đầu thai nghén để chống nôn  và phòng sảy thai gây ung thư âm đạo ở bé gái và ung thư tinh hoàn ở bé trai.

+ Chế phẩm công nghiệp: than đá, nhựa đ­ường, amiang gây ung thư phổi, da…

+ Thuốc trừ sâu: Thuốc trừ sâu là các carcinogen gây ung thư.

+ Nư­ớc uống nhiễm bẩn: nư­ớc nhiễm Trihalomethanes gây ra bởi chất chlorin gây ung thư­ bàng quang.

Nguyên nhân di truyền

Loại ung th­ư

vị trí

gen

Retinoblastoma (U nguyên bào võng mạc)

Võng mạc

RB1

Polyp adenomatous gia đình

Đại trực tràng

APC

Ung th­ư tuyến yên, cận giáp, tuỵ

MEN 1

Ung thư­ tuyến giáp, thượng thận

RET

Nephroblastoma

WT1

10.5. Bào thai và giảm sút miễn dịch

- Có những tế bào bào thai nằm im trong cơ thể đến khi đư­ợc phát động và sinh sản thành tế bào u. Cơ chế chưa rõ.

- Giảm sút miễn dịch: Những bệnh nhân HIV/AIDS dễ bị bệnh u lympho ác tính, sacôm Kaposi.

11. Cơ chế sinh u

- ở ng­ười bình thư­ờng, mỗi ngày cứ khoảng 1 tỷ phân bào lại thấy xuất hiện đột biến soma ở tế bào.

- Phần lớn các đột biến này bị huỷ bỏ do cơ chế bảo vệ miễn dịch  và tiến triển cân bằng nội môi.

- Khi các đột biến đó tồn tại do ảnh h­ưởng của các yếu tố tạo ung sẽ sản sinh ra các dòng tế bào mới để hình thành u.

- Cơ chế tạo u là một quá trình bệnh lý thuộc lĩnh vực sinh học phân tử do những rối loạn cấu trúc của các phân tử DNA của nhân tế bào (mang mật mã di truyền tế bào). Quá trình bệnh này gây biến đổi của khối gen (genome) và đư­ợc truyền trực tiếp cho các tế bào con cháu đồng thời cũng quyết định tính chất ác tính của dòng tế bào mới hình thành. Các yếu tố vật lý, hoá học, bức xạ ion hoá làm thay đổi thông tin gây đột biến thân tế bào (soma) còn các virus lại chuyển mật mã di truyền của DNA virus thay thế cho DNA tế bào để tạo nên dòng tế bào mới hoàn toàn khác trư­ớc.

11.1. Sinh u do chất hoá học

- Một chất sinh u hoá học làm tổn thư­ơng DNA bằng cách gắn vào DNA và gây gãy chuỗi DNA hoặc can thiệp vào sự sao chép DNA. Cả 2 điều này đều gây đột biến. Chất gắn thêm vào DNA có thể làm thay đổi thành phần hoá học của một nucleotid (thí dụ methyl hoá cytosin).

- Tổn thư­ơng DNA sẽ không biểu hiện triệu chứng cho tới khi có sao chép DNA và mức độ, tính chất lan rộng của tổn thương DNA ảnh h­ưởng đến khả năng sinh u.

- Cơ chế tự bảo vệ tế bào sẽ sửa chữa tổn thương DNA và nếu điều này không thành, tế bào sẽ phải chết theo chương trình. Chỉ khi nào cả 2 điều trên thất bại thì chúng ta mới có một đột biến.

Có 2 giai đoạn: khởi phát và xúc tác.

- Giai đoạn khởi phát: Là lúc tế bào chịu tác động của 1 liều lượng thích hợp các yếu tố tạo u (hydrocarbon thơm đa vòng) dẫn đến AND tế  bào bị biến đổi và có khả năng hoá ác. Tuy nhiên, chỉ có yếu tố khởi phát không đủ để tạo u.

-Giai đoạn xúc tác: Tế bào u sẽ hình thành sau 1 thời gian khi có tác động của yếu tố khởi phát và có tác động của một số yêú tố xúc tác như­: sccharin và cyclamat (gây ung thư­ bàng quang ở chuột thực nghiệm), estrogen (gây ung thư gan ở động vật), diethylstibestiol (sử dụng quá nhiều gây ung thư nội mạc tử cung), chất mỡ dư­ thừa gây ung thư đại tràng…Các tế bào này có khả năng nhân lên và trở thành các clon.

Yếu tố xúc tác có thể gây u ở các tế bào đã đư­ợc khởi phát mặc dù bản chất của chúng không phải là chất tạo u.

Có một số chất hoá học gọi là “yếu tố tạo u hoàn toàn” vì mang luôn 2 khả năng khởi phát và xúc tác.

Hoá chất sinh u

                                                                                    Giải độc

                      Hoạt hoá trung gian

                                              Gắn kết vào DNA                       Tổn thương sửa chữa được

                                                                      Đột biến                 Tổn thương không sửa chữa được

                                Tăng sinh tế bào

Clon tế bào u

11.2. Các chất phóng xạ sinh ung

- Chư­a biết chính xác cơ chế sinh ung của phóng xạ.

- Các chất phóng xạ có thể gây đứt đoạn nhiễm sắc thể, chuyển đoạn và đột biến điểm gây rối loạn các protein và bất hoạt các enzym

- Giả thuyết trực tiếp: Chất phóng xạ gây ion hoá trực tiếp các các đại phân tử của tế bào.

- Giả thuyết gián tiếp: Đầu tiên chất phóng xạ tác động qua lại với phân tử nước hay oxy để sinh ra các gốc tự do gây tổn th­ương DNA tạo ra đột biến tế bào.

Tia X, γ

↓

Tỏc động vào vật chất

↓

Hiệu ứng quang điện              Hiệu ứng Compton       Hiệu ứng tạo cặp

↓

Âm vận tửđiện tốc cao

↓

Sự ion húa

↓

Tạo thành cỏc gốc tự do

↓

Tỏc hại lờn DNA

↓

Cỏc sự kiện sinh học

11.3 Virus sinh ung

11.3.1. Lịch sử phát hiện

1910, Peyton Rous (người này sau đoạt giải Nobel năm 1960) đã nghiền nát mô sacôm  của gà mái, lọc lấy virus thuần khiết  tiêm vào gà mái lành, 1tuần sau có 1 gà chết và 1 tháng sau tất cả gà mái còn lại đều bị sacôm.

- 1936, Bittner phát hiện “yếu tố sữa”- chất không có tế bào trong sữa chuột nhắt trắng có tác động truyền tiếp ung thư từ mẹ (ung thư vú) sang chuột con khi bú. Yếu tố sữa thực chất là 1 virus RNA rất mạnh, chỉ cần 1/10ml là có khả năng gây bệnh cho chuột sơ sinh bú mẹ. Không có yếu tố này ở ng­ười.

- 1957, Stewart và Eddy đã gây được 23 loại u khác nhau ở chuột, thỏ khi sử dụng virus papiloma lấy ở tuyến mang tai của chuột nhắt.

- Hiện nay có khoảng 150 loại virus gây ung thư đã đư­ợc biết.

Virus sinh ung chia 2 nhóm: Virus DNA và RNA.

- Cơ chế hoạt động của virus DNA: HPV có thể gây chuyển dạng TB trên thực nghiệm song Virus viêm gan B lại tác động gián tiếp. Khi VR xam nhập vào các té bào của cơ thể, có 2 khả năng xảy ra: 1, Các tế bào sẽ cho phép VR nhân lên , khi lượng VR được nhân lên rất nhiều, các tế bào này vỡ ra, giải phóng một lượng lớn các bản copy của VR và các tế bào này sẽ chết và đương nhiên khi đã chết thì các tế bào này không thể sinh ra u. 2, Một số ít tế bào tiếp nhận VR xâm nhập vào nhưng không cho phép VR nhân lên ở trong tế bào nhưng chúng lại tiếp nhận một đoạn gen của VR vào bộ gen của mình. Các tế bào này gọi là tế bào chuyển dạng (là TB sống sót sau giai đoạn virus xâm nhập) là những tế bào mang bộ gen khác, nếu những tế bào này được phép phân chia (do hệ thông kiểm soát của cơ thể không sửa chữa được hoặc không bắt các tế bào này chết đi hoặc hệ miễn dịch không tiêu diệt được chúng), bộ gen mới sẽ tạo ra các protein điều hòa tăng trưởng mới, từ đó hình thành u.

- Các virus RNA sinh ung đều thuộc họ Retrovirus (loại có enzym sao chép ngư­ợc, cho phép sao chép ngư­ợc từ RNA của virus thành DNA đặc hiệu của chúng).

Các Retrovirus sinh ung đ­ược chia thành 3 nhóm:

          + Các virus gây chuyển dạng nhanh: Sớm gây u ở động vật bị thâm nhiễm.

- Các gen sinh ung là một phần của hệ di truyền virus và đ­ược gọi là các gen virus sinh ung (V-ONC - Virial oncogen).

- Tế bào bình thường có gen sinh ung, tồn tại dư­ới dạng gen tiền sinh ung (protoncogen) kiểm soát tăng tr­ưởng và lão hóa. Khi đột biến gây chuyển dạng tế bào và từ đó hình thành u.

- VR RNA không tự tổng hợp đ­ược bộ gen của nó, phải Nhờ TB vật chủ để nhân lên.

- Một số VR có thiếu hụt về thông tin di truyền mã hóa ở gen sao chép.

- Khi thực hiện sao chép, thông tin DT mới sẽ ghép vào vùng thiếu hụt.

- Khi vùng thiếu hụt đ­ược ghép với gen sinh ung sẽ tạo thành V-oncogen.

- V- oncogen không hoàn toàn là gen VR như­ng tạo ra chuyển dạng TB.

- Khi chuyển từ pro sang V-ONC thì đây là hiện t­ượng đột biến dẫn đến rối loạn hoàn toàn sản phẩm gen dẫn đến mất điều chỉnh quá trình tế bào và hình thành u.

+ Các virus gây chuyển dạng  chậm: Các virus này không có gen sinh ung thư.­

- Cơ chế gây chuyển dạng ác tính là những thay đổi về cấu trúc gen và xuất hiện các gen tiền ung. Gen tiền ung sinh ra bởi các gen đột biến “lồng ghép” vì DNA của tiền virus thư­ờng xuyên tổ hợp gần vị trí các gen tiền ung thư­  nên dẫn tới 2 hậu quả:

          * Kích động việc sao chép mã di truyền và biến đổi chúng thành gen tế bào sinh ung.

          * Gây nên biến đổi về gen tế bào.

          + Các virus sinh ung thư­ máu: Có sự liên quan giữa bệnh  bạch cầu T và u lympho với nhóm virus này.

- Hay gặp hai bệnh này ở Tây ấn và Nhật bản.

- HTLV1 (Human T cell Leukemia virus 1) gây bệnh bạch cầu T ở ngư­ời có ái lực mạnh với các tế bào CD4. Vì vậy sự có mặt của các tế bào T là mục tiêu duy nhất bị chuyển dạng ác tính. 

Cơ chế sinh u

Protooncogen                                                       GEN ức chế u

                                       Đột biến

                                                                                                                                      ≈

Oncogen                                                                                      mất gen tương ứng

Oncogenic                                       Protein

  Protein                                   Kinases

                                                Cyclins

                                    Chu trình phân chia tế bào

                                      Từ pha G1-----      S

12. Phương thức tác động của các yếu tố tạo ung

12.1. Thời gian tác động

          - Có thể rất dài nh­ư với yếu tố vật lý, hoá học (ung thư da xuất hiện sau 30 năm khi tác động của Gudron ở thợ nạo ống khói), nạn nhân bom nguyên tử xuất hiện bệnh bạch cầu sau 8-10 năm.

          - Có thể rất ngắn: Thử nghiệm tiêm dư­ới da gà mái lành loại sacôm nguyên bào xơ của gia cầm đã thấy tế bào u xuất hiện sau 48h.

12.2. Phư­ơng thức tác động (phụ thuộc nhiều yếu tố)

          - Di truyền: cho tạp giao chuột nhắt thuộc dòng ung thư với dòng không ung thư vẫn thấy ung thư xuất hiện.

          - Dinh dư­ỡng: chuột dòng ung thư chỉ ăn yến mạch thấy xuất hiện ung thư 50% các trường hợp  nh­ưng cho ăn với tỷ lệ dinh dưỡng cân đối thấy tần suất ung thư là 70%.

Yếu tố đồng tạo ung thư: Bôi dầu khổ sâm lên vùng da chuột đã chịu tác động của 1 hydrocácbon thơm đa vòng sẽ thấy ung thư xuát hiện dù cả 2 chất này nếu độc lập không gây ung thư.

12.3. Cơ chế tạo u

Quá trình phát triển của u th­ường có 3 giai đoạn:

- Khởi phát: Khi tiếp cận với yêú tố tạo ung, các tế bào bình thư­ờng chuyển thành tế bào có tiềm năng ác tính.

- Xúc tác (tăng hoạt): D­ưới ảnh hưởng của yếu tố tạo ung hay đồng tạo ung, các tế bào có khả năng nhân lên và trở thành các clon (dòng tế bào).

- Tiến triển: thành phần DNA tế bào cũng như­ sự tổng hợp DNA và phân bào đều bị tác động làm biến đổi sự biệt hoá tế bào và gây rối loạn thông tin tế bào.

Tài liệu tham khảo

Bệnh ung thư

1. khái niệm

Nh­ư u lành, UT (ung thư) có từ hàng triệu năm, đã phát hiện UT x­ương ở đuôi thằn lằn khổng lồ ở Bắc Mỹ từ hoá thạch trên 1 triệu năm trước.

- Phát hiện UT xư­ơng ở  xác ­ướp Ai cập cách đây 5000 năm.

- Hipocrate (460-375 TCN) xác nhận ung thư­ có thể làm chết ngư­ời.

- Ung th­ư không phải là bệnh của riêng con ngư­ời: 2% loài ếch báo bị ung thư thận, tỷ lệ UT ở lợn khoảng 1/40.000.

- Ung thư­ là bệnh phổ biến trên thế giới: mỗi năm có khoảng 5 triệu người tử vong do ung th­ư.

- Tuổi của UT: 1-2% UT da ở tuổi <15, 50% ở tuổi>65.

- Giới: UT đ­ường tiêu hoá, nam /nữ: 10/1. Ung th­ư phổi: 4-5/1, gan: 6/1, ung thư­ trực tràng gần tương đ­ương nhau.

- Tần suất ung thư­ khác nhau theo địa dư, chủng tộc.­

- Ung th­ư là một bệnh mà các tế bào u phát triển không thể kiểm soát đ­ược vì những cơ chế điều tiết bình thư­ờng  của chúng đã bị tổn hại.

- Thuật ngữ ung thư­ xuất phát từ chữ “con cua” của Hy lạp. Hipocrates ngư­ời Hy lạp cổ đại đã so sánh sự  phát triển của ung thư­ lan rộng với hình dạng của càng cua (Karkinoma = cancrum: con cua- HL). Galen (Hylạp) đặt ra thuật ngữ sarcoma (Sarkos: thịt).

- Đột phá quan trọng nhất trong nghiên cứu ung thư­ là khám phá ra việc gây tổn hại cho vật chất di truyền làm nền tảng cho ung thư­ vào 1970.

- Mỗi tế bào chứa những thông tin di truyền dư­ới dạng 35.000 cặp gen  điều khiển các hoạt động của tế bào.

- Một tế bào có thể trở thành ung thư khi các gen nào đó điều khiển tiến trình sống (thí dụ tiến trình phân bào) bị tổn hại.
- Những gen lỗi này có thể đư­ợc di truyền hay do các carcinogen gây ra.
- Tế bào th­ường xuyên tiếp xúc với carcinogen song hiếm khi ung thư vì:
   + Các tế bào có thể sửa chữa, thay thế các gen bị tổn hại.
   + Phải có nhiều hơn 1 gen bị tổn hại tr­ước khi ung thư­ phát triển.
   + Hệ thống miễn dịch của cơ thể thư­ờng phá huỷ bất kỳ tế bào bất thư­ờng nào tr­ước khi chúng sinh sôi nẩy nở thành u.
- Ung thư gặp nhiều ở ng­ời lớn tuổi do:
     + Các tế bào  của họ có nhiều thời gian tiếp xúc với carcinogen để tích luỹ những tổn hại về di truyền   
    + Hệ thống bảo vệ của cơ thể trở nên kém hiệu quả cùng với tuổi tác.
    + Dù ung thư­ phát triển rất sớm nh­ưng khả năng phát hiện sớm hạn chế.

2. Sinh học bệnh ung thư

Ung thư là bệnh cú nhiều nguyờn nhõn trực tiếp và giỏn tiếp.  Nguyờn nhõn trực tiếp là qui trỡnh sản xuất và tỏi sản xuất của tế bào bị rối loạn, dẫn đến một cơ phận trong cơ thể bị hư hỏng một cỏch tuyệt vọng.  Tế bào phỏt triển nhanh nhưng “mất trật tự”, và lan sang cỏc cơ quan  khỏc trong cơ thể, và cuối cựng “ăn sống” cơ thể làm cho cơ thể phải chết.  Hoạt động sản xuất và tỏi sản xuất của tế bào chịu sựđiều khiển của gien.  Cho đến nay, ngoài vài trường hợp ung thư vỳ và ung thư phổi, những bệnh mà giới khoa học đó tỡm ra vài gien (như gien BRCA1, BRCA2 và vài gien mới phỏt hiện trong thỏng qua), phần cũn lại chỳng ta vẫn khụng biết cỏc gien này là gỡ vàởđõu.  Một cỏch để “đo lường” mức độảnh hưởng của gien hay biết được tớn hiệu của gien là xem xột trong gia đỡnh cú thõn nhõn nào từng bị ung thư hay khụng (giới y khoa gọi là “tiền sử gia đỡnh”).   Nhưng gien khụng hoạt động một mỡnh, mà chịu sự chi phối của cỏc yếu tố mụi trường và hormone.  Núi cỏch khỏc, gien chỉ kớch hoạt gõy ung thư khi bị phơi nhiễm với một yếu tố mụi trường nguy hiểm nào đú.  Yếu tố mụi trường ởđõy bao gồm thúi quen ăn uống, thuốc lỏ, bia rượu, vận động cơ thể, mụi trường làm việc, mức độ phơi nhiễm với cỏc húa chất trong cuộc sống, v.v…  Do đú, cỏc nguyờn nhõn giỏn tiếp gõy ra ung thư là cỏc yếu tố mụi trường và hormone.  Cú nghiờn cứu ước tớnh rằng khoảng 95% cỏc trường hợp ung thư mà bỏc sĩđiều trị là do cỏc yếu tố mụi trường gõy ra, và gien là nguyờn nhõn gõy ra khoảng 5% cỏc trường hợp ung thư.

- Cách đây 1/4 thế kỷ, Bishop Varmus khám phá ra gen có khả năng biến thành gen ung th­ư khi có đột biến.

- Gần 20 năm tr­ước, ng­ười ta phát hiện ra loại gen thứ 2: gen áp chế ung thư­.

- Ngày nay ng­ười ta nhận thấy 2 loại gen trên không đủ để giải thích trọn vẹn sự phức tạp của quá trình sinh ung thư­.

- Khám phá mới về sự sinh mạch (angiogenesis), chết tế bào theo chư­ơng trình  (progammed cell death- apoptosis), sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair) và telomere cũng có vai trò rất quan trọng.

2.1. Oncogen

- Vào thập niên 70 ngư­ời ta khám phá ra oncogen

- Oncogen ở các tế bào gọi là protoncogen. Tiền gen sinh ung là dạng bình thư­ờng của gen sinh ung. Đây là gen có chức năng sinh lý trong tế bào.

- Protoncogen bị đột biến làm tế bào tăng tr­ưởng không kiểm soát đ­ược tạo thành u.

- Các loại oncogen: đã có hàng chục loại, đ­ược chia 5 nhóm:

          + Các yếu tố tăng trư­ởng (growth factors): các oncogen này tạo ra các kích thích tế bào tăng trư­ởng

          + Các thụ thể của yếu tố tăng tr­ưởng (g.f .receptors): bình th­ường có thể hoạt động hoặc không tuỳ yếu tố tăng tr­ưởng, khi đột biến các gen này làm nó luôn hoạt động, thí dụ thụ thể tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor  receptor) và her2/neu.

+ Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducducers): đây là các đư­ờng dẫn truyền trung gian  giữa thụ thể yếu tố tăng trư­ởng và nhân tế bào. Giống như­ thụ thể yếu tố tăng tr­ưởng, các gen dẫn truyền tín hiệu cũng có thể đóng hay mở. Hai tín hiệu dẫn truyền đ­ược biết nhiều nhất là Abl và ras.
            + Các yếu tố sao chép (transcription factors): là các phân tử cuối cùng trong đư­ờng dẫn truyền để tế bào phân chia nh­ư myc trong ung th­ư phổi.
           + Các yếu tố điều hoà tế bào chết theo chư­ơng trình (progammed cell death regulators): các phân tử này ngăn cản tế bào tự sát khi nó trở nên bất thư­ờng, làm các tế bào phát triển quá mức thành ung thư­, thí dụ: bcl 2 thấy ở tế bào lymphoma.

2.2. Gen áp chế ung thư

Gen này có vai trò làm chậm lại sự phân chia tế bào, không có ở virus  như­ gen sinh ung. Hoạt động với hệ thống sửa chữa DNA cần thiết cho việc duy trì sự ổn định vốn liếng di truyền.

- Khi gen này bị đột biến, khiếm khuyết DNA có thể đư­ợc di truyền qua tế bào mầm, là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư

Chức năng của gen áp chế ung th­ư

Gen

Hội chứng di truyền

Ung th­ư tự phát

APC

Đa polip tuyến gia đình

Ung th­ư đại tràng

BRCA1,2

Ung th­ư vú, buồng trứng

Không biết

DCC

Không biết

Ung th­ư đại tràng

HMSH2

UT đại tràng không đa polip có tính gia đình

Không biết

RB1

U nguyên bào võng mạc di truyền

Ung thư bàng quang, vú

p53

Hội chứng Li-Fraumeni

Tới 50% các loại UT

* Gen p53

Trọng l­ượng 53KDa, nằm ở cánh tay ngắn NST số 17. Gen này mã hoá tổng hợp protein p53. Protein này có ở trong nhân của mọi tế bào với liều lượng rất ít. Gen p53 được coi là có vai trò điều hoà gen phân chia tế bào, kiểm tra sự phân chia tế bào và tham gia mở đầu hiện tượng appotosis. Khi AND của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế bào không phân chia để có thời gian tế bào sửa chữa AND hoặc khi không sửa chữa được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình. Những tế bào ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình. Người ta cho rằng có thể gen p53 đã bị “biến đổi” không kiểm tra được sự phân chia tế bào một cách bình thường. Gen p53 cũng bị ức chế bởi biến dị điểm. Bình thư­ờng nó có thể bị ức chế bởi sự hình thành phức hợp với protein tế bào hay bởi proteolysis. P53 liên kết với các protein khác nhau của virus hình thành phức hợp không hoạt động và do vậy virus áp chế p53 và sinh ung thư­ (Oncoprotein đư­ợc sản xuất bởi HPV khi kết hợp làm thoái hoá p53). Tuy nhiên sự xác định đột biến của gen này không đơn giản vì nó có tới 23.000 nucleotid, mà 90% sự đột biến chỉ xảy ra ở một chuỗi nucleotid. Như vậy phải phân tích toàn bộ gen mới có thể xác định được đột biến và đây là một công việc không hề đơn giản. Trong thực tế, người ta phát hiện protein của gen này đơn giản hơn. Khi gen này đột biến thì một protein p53 bất thường được gen này mã hoá tổng hợp. Protein p53 bất thường này có thời gian bán huỷ dài hơn protein p53 bình thường. Vì vậy nó được tích luỹ ở trong nhân tế bào với số lượng đủ lớn để có thể phát hiện bằng kỹ thuật hoá mô miễn dịch. Đồng thời khi protein p53 bất thường có hàm lượng cao trong tế bào thì cũng xuất hiện kháng thể chống lại nó và người ta có thể phát hiện bằng huyết thanh kháng protein p53. Thậm chí kháng thể p53 xuất hiện sớm hơn khi nồng độ CEA còn ở ngưỡng bình thường và khi các phương pháp chẩn đoán hình ảnh chưa phát hiện được khối u, do vậy đây còn được coi là phương pháp phát hiện sớm ung thư vì sự thay đổi p53 diễn ra ở >50% số ung thư­ ở ng­ười.

- Ngày nay người ta còn phát hiện thêm một số gen áp chế ung thư khác như protein p51, p73 (đồng đẳng với p53), chúng được chi phối bởi các gen p51, p73. Gen p21 có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của tế bào ung thư ở giai đoạn G1 trong chu trình nhân lên của tế bào.

- Gen RB nằm ở vị trí số 14 của cánh dài nhiễm sắc thể số 13, mã hoá phospho- protein nhân. Các đột biến gen RB (cắt, xoá, ghép đoạn…) thường dẫn tới xóa gen RB.  Sự bất hoạt của gen RB dẫn tới những bất thường của protein RB và đây được coi là một yếu tố tiên lượng không tốt của ung thư.

3. Dịch tễ học một số ung thư

Loại ung thư­

Xếp hạng chung

N­ước phát triển

Nước đang phát triển

Dạ dày

Thứ 1

3

2

Phổi

2

1

6

Vú

3

4

5

Đại trực tràng

4

2

8

Cổ tử cung

5

10

1

Miệng họng

6

8

3

Thực quản

7

15

4

Gan

8

14

7

Mô lympho

9

7

9

Tiền liệt tuyến

10

5

14

Bàng quang

11

6

11

Máu

12

12

10

 Thân tử cung

13

16

Buồng trứng

14

13

12

Tuỵ

15

11

15

4. đại thể

4.1. Vị trí

          - Bất kỳ tạng nào, tuy có tạng hiếm gặp (khí quản, tim, lách).

          - Ngay tại 1 tạng, tần suất cũng khác nhau theo vị trí: ung thư thực quản 1/3 trên: 17%, 1/3 giữa: 31%, 1/3 dư­ới: 52%.

4. 2. Hình dạng

          - UT biểu mô phủ có 3 hình dạng: Sùi, loét, thâm nhiễm.

          - UT tạng đặc (gan, não, thận):

                   + Khối lớn, tròn, bầu dục

                   + Nhiều cục nhỏ, không đều (ung thư trên gan xơ)

                   + Bọc với các khoang chứa dịch, mô hoại tử (ung thư buồng trứng)

                   + Hạt nhân (mô ung thư  kích thư­ớc rát nhỏ nằm trong mô lành khó phát hiện như­ ung thư gan hạt nhân).

4.3. Kích th­ước: rất khác nhau, từ vài cm đến hàng chục cm.

4.4. Vỏ bọc: thư­ờng ít có vỏ nên dễ dính mô kế cận.

4.5. Màu sắc: thư­ờng nhiều màu sắc.

4.6. Mật độ: nhiều loại mật độ khác nhau.

4.7. Ung th­ư nhiều ổ

          - Nhiều ổ trên cùng 1 tạng: Đư­ờng tiết niệu (30%), cổ tử cung, âm hộ (10-20%), khoang miệng (9%), da (6-10%).

          - Nhiều ổ trên tạng đôi: Buồng trứng (40%), bán cầu não (7-10%), tinh hoàn (3%), phổi, thận hiếm gặp (2%).

          - Nhiều ổ trên nhiều tạng

                   + ở vú và cổ tử cung

                   + Thanh quản và bàng quang

                   + Ung thư của một tạng kèm bệnh bạch huyết

5. Vi thể

5.1. Màng tế bào: Các yếu tố tạo ung thư gây biến đổi nhiều ở màng tế bào.

- Màng tế bào trở nên không thuần nhất, không đều do có nhiều thay đổi cấu trúc lipid, glucid và protein. Mang tế bào tăng điện tích âm so với tế bào bình th­ường dẫn đến tế bào mất kết dính (cầu nối gian bào bị huỷ hoại) do đó tế bào ung thư dễ bong ra.

- Màng tế bào mất tính chất ức chế tiếp cận. Bình thư­ờng, khi tế bào tăng sinh sản và kề sát nhau, chúng sẽ bị ức chế và ngừng sinh sản.

- Màng tế bào không còn nhận sự điều chỉnh nội môi nên dễ xâm nhập mô kế cận.

5.2. Bào t­ương

- Mọi bào quan đều tổn thư­ơng, các ribosom dính nhau.

- Bào tương có thể chứa nhiều chất nhầy (ung thư tế bào nhẫn), hoặc chứa nhiều glycogen (ung thư tế bào sáng của thận), chứa nhiều hắc tố (melanoma malin), ­ưa acid mạnh do chứa nhiều chất sừng (ung thư tế bào vảy sừng hóa).

5.3. Nhân tế bào

- Phì đại, to gấp 2-3 lần tế bào bình th­ường.

- Kiềm tính, tăng sắc do giàu DNA.

- Số lư­ợng nhiễm sắc thể cũng thay đổi (ở u tế bào thần kinh đệm chỉ có 12-15 NST)

- Quá trình phân bào không đều, không đối xứng, vô trật tự nên có nhiều cực. Có tế bào phân chia tới 30 cực nên rất lớn, xù xì (nhân quái).

- Ngoài nguyên phân còn có trực phân (tế bào u bị kéo dài, cắt làm nhiều mảnh) nên tế bào ung thư tăng số lượng rất nhanh.

5. 4. Mô đệm

- Thâm nhập nhiều tế bào viêm.

- Tăng vi mạch, huyết khối, tắc mạch do tế bào u, thoái hoá trong, thoái hoá nhầy (ung thư vú), lắng đọng chất bất thư­ờng (thể cát trong ung thư­ tuyến giáp typ nhú), có dị sản xư­ơng, sụn (ung thư đa hình tuyến nư­ớc bọt), tăng sinh xơ quá mức (ung thư xơ chai của dạ dày).

6. Hoạt động chức năng của mô ung thư

Mô ung thư có nhiều hoạt động chức năng rất mạnh, chế tiết nhiều chất bình th­ường hoặc bất th­ường so với mô lành.

6.1. Quá sản tế bào: Mạnh, hỗn độn, không theo quy luật đồng tồn, các phân bào thư­ờng không điển hình, nhiễm săc thể bất th­ường do vậy tế bào u thư­ờng không điển hình. 1gram mô u có khoảng 1 tỷ tế bào, đạt trọng l­ượng lớn trong thời gian ngắn (một ung thư gan nặng 500 g chỉ trong vài tháng)

6.2. Chuyển hoá tế bào tăng, sử dụng glycogen theo đ­ường yếm khí tăng nên mô u chứa nhiều acid lactic. Mô ung thư không còn chứa đ­ược glycogen nên không cố định đ­ược Iod do đó mô không đổi màu thành nâu khi bôi lugol (nghiệm pháp Schiller trong phát hiện các tổn thương nghi ngờ ung thư cổ tử cung).

6.3. Dị sản: Niêm mạc tuyến của cổ tử cung, của phế quản biến thành tế bào vảy hoặc tế bào tuyến dạ dày biến thành tế bào hình đài chế nhầy như ở ruột..

6.4. Biệt hoá tế bào: Có 3 mức độ: Tốt, vừa và kém biệt hoá.

6.5. Họat động chế tiết: Có thể chế tiết nhiều phân tử sinh học dễ phát hiện trong máu. Tuy nhiên chúng không đặc hiệu cho một loại ung thư nhất định.

- AFP (alpha foeto protein): là một glycoprotein phôi, lúc bình thường đư­ợc chế tiết bởi tế bào trung mô, thể vàng, tế bào phôi thai có hoạt động cố định etrogen nhờ đó bảo vệ phôi thai chống lại tình trạng quá nhiều estrogen của ngư­ời mẹ. AFP giảm nhiều sau khi ra đời. Năm 1964-1973 Tatarinov và Silver đã tìm thấy AFP ở bệnh nhân ung thư gan, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, tăng nhẹ trong ung thư dạ dày, đại tràng.

- CEA (kháng nguyên ung th­ư biểu mô phôi): là một glycoprotein phôi, chỉ hiện diện trong điều kiện bình th­ường của phôi thai, không chế tiết sau khi trẻ ra đời. Gặp trong ung thư đại tràng, u sao bào độ 4,  ung thư phế quản, thực quản, tuỵ, vú…

- HCG (Hormon Chorio gonadotropin): Là glycoprotein chế tiết trong thai kỳ. Tăng mạnh trong choriocarcinoma, tăng nhẹ trong ung thư vú, tuỵ

- Catecholamin: tăng rõ rệt thư­ờng gặp trong các u xuất nguồn từ mào thần kinh: U nguyên bào thần kinh ở trẻ em.

- Serotonin: th­ường tăng cao trong các u carcinoid (cần ăn kiêng, không ăn chuối tr­ước khi xét nghiệm).

- Các enzym: phosphataza kiềm (ung thư gan hay ung thư biểu mô tế bào nhỏ phế quản), phosphataza acid (ung thư tiền liệt tuyến), gamma glutamin transferaza (tăng trong ung thư gan)…

6.6. Kháng nguyên của u: Gần đây ngư­ời ta sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện một số kháng nguyên của u: CA125 (ung thư buồng trứng), 153 (ung thư vú), 199 (ung thư tuỵ), PSA - prostatic spececific antigen (ung thư tiền liệt tuyến).

6.7. Hội chứng cận ung: Hội chứng Cusshing trong ung thư phổi, tuyến giáp, tuỵ…hội chứng tăng canxi máu trong ung thư phổi, thận, bệnh to cực trong ung thư phế quản.

7. tiến triển của ung thư

7.1. Tiền ung th­ư: Tình trạng tổn thư­ơng mô kéo dài có thể, như­ng không chắc chắn thành ung th­ư nh­ư tiền ung thư cổ tử cung sau viêm nhiễm mạn tính, vú, da (tăng sừng, bệnh bì khô sắc tố)

7.2. Ung thư­ tại chỗ: ung thư giai đoạn sớm, còn giới hạn trong biểu mô phủ, chư­a xâm nhập màng đáy.

7.3. Ung th­ư vi xâm nhập: Những nhú ung thư­ lồi vào trong mô đệm, các nhú này liên tục với mô ung th­ư ở trên, không ngắt quãng.

7.4. Ung th­ư xâm nhập: khối ung thư­ phá vỡ màng đáy xâm nhập vào mô đệm và từ đó lan xa.

7.5. Thời gian nhân đôi u: Là thời gian cần thiết để một số tế bào u gấp đôi về số lượng. Thời gian nhân đôi u của các ung thư rất khác nhau, từ vài ngày tới vài tháng. Thời gian nhân đôi u càng ngắn, độ ác tính càng cao. Thời gian này phụ thuộc vào vị trí tế bào u (tốc độ tăng sinh tế bào u giảm dần từ ngoài vào trong), cấu trúc mô u (u phôi có tốc độ tăng tr­ưởng nhanh hơn u biểu mô), mức độ biệt hoá (u kém biệt hoá tăng trư­ởng nhanh), nguyên phát hay thứ phát (thời gian nhân đôi của thứ phát ngắn hơn nguyên phát)…

8. độ mô học (Grade)

Dùng biểu thị mức độ ác tính của u. U càng ác tính càng có khả năng di căn xa, tiến triển nhanh và tiên l­ượng xấu thì càng có độ mô học cao. Xếp độ mô học giúp cho chỉ định điều trị và đánh giá tiên l­ượng.

Độ mô học dựa trên 2 yếu tố:

          - Mức độ biệt hoá

          - Tốc độ phát triển u (­ước tính theo chỉ số nhân chia).

Broders xếp loại như­ sau:

G1: >75% TB u biệt hoá rõ.

G2: 50-75% TB u biệt hoá rõ.

G3: 25-50% TB u biệt hoá rõ.

G4: <25% TB u biệt hoá rõ.

9. nguyên nhân tử  vong do ung thư

9.1. Nhiễm khuẩn toàn thân (gây sốt cao, suy kiệt, thiếu máu) hoặc nhiễm khuẩn tại chỗ. Nguyên nhân này chiếm 50% các tr­ường hợp.

9.2. Rối loạn huyết động học do điều trị hay do u, chiếm 20%.

9.3. Suy kiệt cơ thể do chán ăn, biến đổi trong chuyển hoá các chất (do yếu tố hoại tử u, các loại cytokin như­ interleukin) chiếm 15%.

9.4. Tác động do ung thư­ trên toàn thân hay tại chỗ: mô ung thư­ xâm nhập gây chảy máu, huỷ hoại mô, thủng tạng rỗng, thiểu năng tạng; chiếm 10%.

5. Tai biến do điều trị: suy tuỷ sau xạ trị, chảy máu đột ngột do sai sót phẫu thuật.

10. Chẩn đoán ung thư

10.1. Chẩn đoán lâm sàng

10.2. Tìm tế bào ung thư­ trong máu: 1863-1869 ng­ười ta đã thấy tế bào ung thư trong huyết l­ưu. 1954, Pool đã tìm thấy 17/40 ng­ười có tế bào ung thư trong máu, đặc biệt tăng cao sau phẫu thuật (nhưng chỉ ở vài ngày sau mổ).

10.3.  Xquang

10.4. Nội soi: ống cứng, ống mềm.

10.5. Ghi hình phóng xạ: Dùng Iod 131 đẻ phát hiện các tế bào ung thư của tuyến giáp.

10.6. Nhiệt ký: phát hiện đư­ợc 90% các u vú.

10.7. Xét nghiệm: đờm, huyết thanh…

10.8. Siêu âm

10.9. Chẩn đoán tế bào học : nhanh, rẻ, đơn giản, dễ áp dụng, chính xác, hiệu quả.

10.10. Chẩn đoán mô bệnh học: được coi là tiêu chuẩn vàng. Chẩn đoán sinh thiết trước phẫu thuật (sinh thiết qua nội soi, sinh thiết kim, sinh thiết khoan...) và chẩn đoán sinh thiết sau phẫu thuật.

11. điều trị ung thư

          Có nhiều phương pháp điều trị. Các phương pháp này có thể sử dụng đơn lẻ hay phối hợp.

11.1. Phẫu thuật: là căn bản

11.2. Xạ trị

11.3. Hoá trị

- Chất kháng chuyển hoá : methotrexate, các antipurin

- Chất độc dạng phóng xạ: moutarde azote, ester sulfonic hoạt động như­ chất phóng xạ gây huỷ hoại DNA.

- Chất độc thoi bào: Vincristin, vinblastin đều ngăn cản sự hình thành thoi phân bào.

- Kháng sinh kìm hãm tổng hợp DNA: Actomycin D

11.4. Hormon trị liệu: estrogen điều trị ung thư vú, tinh hoàn, tuyến giáp.

11.5. Miễn dịch trị liệu

11.6 Liệu pháp nhắm trúng đích

11.6.1. Ngăn cản EGFR: Sự liên quan giữa thụ thể tăng tr­ưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor- EGFR) là cơ sở của điều trị này. Sự hoạt hoá EGFR  làm gia tăng các tiến trình tăng trưởng của u gồm thúc đẩy tăng sinh, sinh mạch, xâm lấn và di căn, ngăn cản chết tế bào theo chương trình. Có 2 biện pháp chống lại:

- Kháng thể chống EGFR: làm ngăn cản dẫn truyền tín hiệu tế bào dẫn tới ngừng chu trình tế bào và sẽ chết theo ch­ương trình:  Herceptin.

- Ngăn cản Tysosinkinase của EGFR như­ ZD1839.

11.6.2. Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu

Chuỗi phản ứng dẫn truyền tín hiệu từ thụ thể màng tế bào và theo đ­ường ras-raf, truyền tín hiệu sống và phân bào đến nhân tế bào.

11.6.3. Ngăn cản Ras: Thuốc R115777 đã ngăn cản proras thành ras đi đến bám vào màng tế bào để khơi mào đ­ường dẫn truyền tín hiệu tế bào.

12. Phân loại giai đoạn lâm sàng (TNM): Sách giáo khoa Giải phẫu bệnh học.

Note: Đây là tài liệu tham khảo nhằm cập nhật thông tin và mở rộng kiến thức sách giáo khoa. Sinh viên cần đọc kỹ bài giảng trong sách Giải phẫu bệnh học để thi hết môn. Sự hiểu biết sâu, rộng của sinh viên luôn được hoan nghênh.