Câu chuyện bắt đầu tại Feudal Nhật Bản, khi một tên bán yêu Inuyasha trộm Ngọc Tứ Hồn -viên ngọc mang lại sức mạnh hoàn toàn cho quỷ dữ. Inuyasha không thể lấy được bởi vì Kikyo, một pháp sư của làng đã bắn mũi tên Phong ấn và phong ấn Inu trên Goshiboku, một thần mộc cạnh khu rừng. Sau đó, cô bị thương, Kikyo nói với em gái mình Kaede hỏa thiêu viên ngọc cùng với thể xác cô để ngăn nó rơi vào tay Quỷ dữ.
Trong thời hiện đại Tokyo, một học sinh trung học tên Kagome Higurashi đang trên đường đến trường. Cô dừng lại tại giếng cạn ở nhà cô và tìm con mèo, Buyo. Lúc ấy, cô bị một con yêu quái rệp kéo xuống giếng và rơi vào thời Sengoku của Nhật Bản.

- Inuyasha: Là một bán yêu, con của một đại yêu quái chó với con gái của một gia đình quý tộc. Anh thừa hưởng Thiết Toái nha, một thanh gươm làm từ răng của cha mình, có sức mạnh tiêu diệt 100 kẻ thù sau một lần vung kiếm. Là bán yêu anh có sức khỏe hơn người cùng nhiều kỹ năng đặc biệt. Nhưng anh sẽ mất tất cả yêu lực và trở thành người bình thường trong đêm trăng non mỗi tháng. Trên cổ anh có đeo một chuỗi hạt nó sẽ kéo anh đập mặt xuống đất khi Kagome nói câu Osawari (Ngồi xuống). Anh đã từng bị nữ pháp sư Kikyo, kiếp trước của Kagome phong ấn vào gốc cây cổ thụ thần thánh suốt 50 năm, cho đến khi Kagome xuất hiện và giải ấn cho anh. Mặc dù anh có khởi đầu khá khó chịu với Kagome, nhưng hai người dần dần nảy sinh tình cảm và kết quả là cuối chuyện họ kết hôn.

- Higurashi Kagome: Cô là một nữ sinh trung học 15 tuổi, kiếp sau của Kikyo, một vũ nữ (Miko) đã chết cách thời điểm Kagome xuất hiện ở quá khứ chừng 500 năm. Vì là kiếp sau của Kikyo nên Kagome có ngoại hình rất giống Kikyo và cũng có năng lực thanh tẩy như Kikyo.

- Kikyo: Là kiếp trước của Kagome và là người yêu cũ của Inuyasha 500 năm trước. Cô và Inuyasha bị Naraku hãm hại nên hiểu lầm là cả hai phản bội lẫn nhau dẫn đến cái chết của Kikyo và Inuyasha bị phong ấn. 50 năm sau, cô được một yêu quái hồi sinh và ban đầu định trả thù Inuyasha nhưng sau khi nhận ra âm mưu của Naraku cô đã quyết tâm đi tìm hắn để tính sổ món mợ máu 50 năm về trước.

- Sesshomaru: Là anh trai cùng cha khác mẹ với Inuyasha. Sesshomaru là một đại yêu quái như cha mình. Ban đầu, anh là một người lạnh lùng, tàn nhẫn và rất ghét con người. Inu no Taisho để lại cho anh Thiên Sinh nha, một thanh kiếm có khả năng hồi sinh 100 người sau một lần vung kiếm. Nhưng rõ ràng nó không phải là thứ anh mong muốn vì vậy anh luôn tìm cách cướp đoạt Thiết Toái nha và giết chết người em bán yêu của mình. Có điều về sau, Sesshomaru trở nên tốt bụng hơn.

- Shippo: Là một hồ yêu nhỏ tuổi, có cha bị giết bởi anh em lôi thú. Inuyasha và Kagome đã giúp cậu trả thù và sau đó Shippo gia nhập nhóm của họ. Là một hồ yêu cậu có một số phép đặc trưng của mình. Ví dụ khả năng biến hình thành người khác, vật khác; khả năng sử dụng phép thuật với các "đồ chơi" của mình; khả năng phóng lửa của hồ yêu. Shippo cũng là một cậu nhóc khá ngây thơ nhưng rất nghịch ngợm, cậu thường tìm mọi cách để chọc phá Inuyasha.

- Miroku: Một pháp sư (nhà sư)đẹp trai, phiêu bạt khắp nơi và kiếm sống bằng nghề đuổi yêu trừ tà. Bàn tay phải của anh có một "Phong huyệt" (lỗ đen) có thể hút bất kỳ thứ gì vào đó, chỉ tạm thời bị ức chế bởi chuỗi hạt trên tay phải của anh. Phong huyệt là một lời nguyền mà Naraku đã phong ấn lên cơ thể ông nội của Miroku, nó sẽ di chuyển sang cha anh cũng như sang anh và con cháu của họ và chỉ biến mất khi Naraku bị tiêu diệt. Là một nhà sư đồng thời là một người bạn tốt của Inuyasha và Kagome, nhưng anh có rất nhiều thói quen xấu. Anh khá tham lam và thường tìm mọi cách để moi tiền gia chủ mỗi khi làm việc đuổi yêu trừ tà. Đặc biệt, anh cực kỳ háo sắc và hay tán tỉnh, sàm sỡ phụ nữ. Việc này một phần là do anh cần tìm gấp một người phụ nữ sinh cho anh một đứa con nối dõi tông đường trước khi bị Phong huyệt giết chết, thứ nữa là anh bị tiêm nhiễm những thói xấu này từ người cha nuôi cũng là một nhà sư. Có điều anh thật lòng có tình cảm với Sango. Sau khi Naraku bị đánh bại anh và Sango kết hôn và có với nhau 3 người con.

- Sango: Là một người diệt yêu. Cô sinh sống trong một ngôi làng gồm toàn những người làm cùng nghề với mình. Vì muốn cướp đoạt mảnh Ngọc Tứ Hồn trong làng của cô, Naraku đã bày mưu giết hại cả làng Sango, duy chỉ còn cô, em trai Kohaku và cô mèo Kirara là sống sót. Sango đã gia nhập nhóm Inuyasha để trả thù Naraku và giải thoát người em đang bị hắn khống chế. Về sau Sango nảy sinh tình cảm với Miroku bằng chứng là cô hay ghen tuông khi Miroku tán tỉnh hay sàm sỡ các cô gái khác. Sango có mang một vũ khí nổi bật bên mình, một chiếc boomerang tên là Phi lai cốt.

- Kirara: Cô mèo hai đuôi dễ thương của Sango. Với bộ lông vàng tuyệt vời điểm xuyến những vạch đen trên đuôi và mặt, đôi mắt màu hồng ngọc và bốn chân đen nhỏ nhắn. Tuy nhiên Kirara có thể biến thành hình dạng một con mèo khổng lồ, mạnh mẽ. Sango và Miroku thường nhờ Kirara chở khi họ cần đi xa.

- Kouga: Thủ lĩnh bộ tộc yêu quái sói và là kẻ tuyên bố muốn lấy Kagome về làm vợ. Anh là một thủ lĩnh gan dạ, tài giỏi và luôn chăm lo cho chủng tộc của mình nhưng tính khí đôi khi hơi trẻ con. Kouga có hai mảnh Ngọc Tứ Hồn trên chân, điều này giúp anh có thể chạy với tốc độ kinh khủng.

- Naraku: Có nguồn gốc là một tên cướp mang tên Nhện quỷ, được Kikyo cứu sống. Nhện quý yêu Kikyo ngay từ hôm đó đến mức hắn sẵn sàng làm cho các yêu quái nhập vào cơ thể mình để hắn có sức mạnh và có được Kikyo. Nhện quỷ cùng các yêu quái đó trở thành bán yêu Naraku và Nhện quỷ là trái tim trong người hắn. Có điều Naraku luôn tìm cách vứt bỏ Nhện quỷ cũng như tình cảm với Kikyo. Mục tiêu duy nhất của hắn là cướp đoạt viên Ngọc Tứ Hồn và hắn sẵn sàng làm bất kỳ việc gì vì để có được nó.

- Rin: Một đứa trẻ loài người mất cha mẹ do bọn cướp tấn công làng. Từ đó, Rin không nói, không cười, cũng không khóc cho đến khi gặp Sesshomaru trong tình trạng bị thương sau trận chiến đoạt Thiết Toái nha của Inuyasha. Rin đã chăm sóc Sesshomaru cho tới khi khỏi nhưng trước lúc đó cô đã bị bọn sói của Kouga cắn chết. Khi Sesshomaru hồi phục, anh định bỏ đi thì ngửi thấy mùi sói và máu từ hướng đi về nhà hàng ngày của Rin và quyết tâm lần theo đó. Là lần đầu tiên anh sử dụng Thiên Sinh nha. Từ đó, Rin đi theo Sesshomaru và luôn được anh trân trọng mãi cho đến khi cô quay về với cuộc sống trước đây ở ngôi làng của bà Kaede.